乳腺导管原位癌【乳腺导管内原位癌治疗进展】

乳腺导管内原位癌治疗进展

手术具有很好的局部控制率，然而大多数患者适于局部切除。全文综述保乳术后 放射治疗、内分泌治疗的作用和地位。

【关键词】 乳腺导管内原位癌 乳腺导管内原位癌（ductal carcinoma in situ, dcis）外科治疗包括：肿瘤单 纯切除术和全乳房切除。全乳房切除术是dcis根治性治疗手段，大约98%～99% 患者接受这一手术治疗[1，2]。全乳房切除术后复发几乎全是浸润性癌，表现为 局部复发或局部没有复发而远处转移。全乳房切除术是最有效的dcis治疗手段， 但是对一个一生都不会进展成浸润性癌的dcis患者，实施这种手术有过度治疗之 嫌。浸润性乳腺癌保乳术的成功，使人们进而转向探讨保乳术治疗dcis的可能。

1 dcis的单纯手术切除 许多研究探讨了dcis单纯手术切除的疗效，结果见表1[3~7]。虽然这些研 究中的大多数病例具有一定的选择性，如肿瘤体积较小、组织学分级低和没有临 床症状等，但是，10年局部复发率仍在20%左右。许多研究认为，dcis无论肿瘤 大小或组织学分级高低，如果将肿瘤各个方向扩大切除1cm，即使不加外照射， 局部复发率仍然很低。wWw.133229.cOM但由于这是一个间隔20年的回顾性分析， 许多医院没有常规的病理学诊断和治疗非随机性，因此，其结论也很难有说服力。

为了进一步验证扩大切除术能减少局部复发这一假说，1994年dana-farber/harvard cancer center设计了一个前瞻性研究，入组标准为1级或2级的dcis、钼靶片显示肿 瘤直径小于2.5cm，手术切缘各方向大于1cm，术后不加三苯氧胺。研究目标需 要200例，但是由于局部复发率过高而于2002年6月停止研究。全组中位年龄51 岁，随访40个月（0～80个月），7～63个月后完成了157例治疗，13例局部复发， 同侧局部首次失败概率为2.5%/病人年（95% ci：1.4%～4.4%），5年局部复发率 为12.5%，9例患者是dcis复发，4例是浸润性癌复发。其中12例是通过钼靶照相 诊断，1例是触诊发现。10例与dcis在同一象限，3例在同侧乳腺，没有淋巴结转 移或远处转移[8]。

这些前瞻性的研究提示，即使高度选择性病例，dcis的单纯扩大切除边缘 即使在1cm以上，局部复发率仍很高。这些研究结果与回顾性分析具有一定的差 别，因此，需要进一步研究探讨哪些dcis患者适合行单纯扩大切除。在4个随机分组研究中，在nsabp b-17研究中手术切缘阴性者为63%、在 bsabp b-24研究中为75%、在ukcccr研究中为70%和在eortc研究中为79%。在nsabp b-17的研究中如果手术切缘是阳性，即使术后加放射治疗，其复发率将增加2倍， 其中部分复发的危险性与切缘、核分级和明显的粉刺坏死有关。在低危因素组， 放射治疗可以降低8年复发率7%。在eortc研究中，当手术切缘阴性，无放疗组8 年局部复发率15.6%，而加放疗组为10%[9]。在uk的dcis研究中，手术切缘阴性 具有14%复发率，而切缘阳性具有23%的复发率，4年浸润性复发低危组1级和2 级为4%。

由于患者入组标准、病理学评估和外科技术的差异使得既往的研究对现代 临床工作指导作用受限，缺少切缘实际情况报道是主要的问题。

2 dcis切除术后放射治疗的作用 大量的研究发现辅助放疗并没有带来某些亚组局部复发率的降低。这就提 出了一个问题，是否所有局部切除dcis患者均需要术后辅助放疗？或者只适于那 些高危的患者。切缘阴性是降低复发危险的最重要参数，其他的病理学特征也可 能用于鉴别不同的危险组。例如在eortc研究中，局部复发危险的增加与年龄低于 40岁、具有临床症状、肿瘤实性和筛状生长，同时包括切缘受累情况有关。每一 个危险因素都可能导致局部复发危险比增加1倍。分化差的dcis有增加远处转移的 风险。

根据既往的随机研究，提示特殊的临床病理特征可以帮助鉴别那些低危患 者年复发危险低于2%，而高危组危险高于2%[10]。

美国南加州大学提出根据van nuys 预后指数（van nuys prognostic index， vnpi）判定复发风险，包括：肿瘤大小、边缘、核分级和坏死（计分3～9分）。

之后他们又调整为4～12分[11]。他们评价了dcis 706例保乳术患者，随访81个月。

40%患者术后加了放疗。结果只有6例患者随访期内死亡，vnpi 4～6分患者复发 率为1%，7～9分者为20%，10～12分者为50%。在预后好组放疗没有明显优势， 在vnpi 7、8和9分组放疗可以降低无复发生存12%～15%（p=0.02）。放疗最大受 益是10分和12分组。然而，这一组患者即使加了放疗，局部无复发生存率也有60%。

在英国，这部分患者一般均进行全乳房切除。研究者推荐：4～6分患者行单纯外 科手术，7～9分患者行手术加放疗，10～12分应该考虑全乳房切除。但是关于vnpi 的研究没有随机实验。目前的研究需要鉴别低危亚组，对这部分患者术后是否有必要接受全乳腺放疗，而且是否这样小比例复发风险使所有患者均接受放疗。尽 管复发给患者带来很大心理影响，但是dcis术后的复发不是危及生命的，尽管高 危组局部复发风险高，但是没有研究证明加放疗与未加放疗组生存期的差别。相 反，所有患者接受放疗可能导致放疗引起的并发症。放疗急性副反应包括疲倦、 皮肤红斑和社会经济花费。经过长期随访发现，放疗可以引起乳腺弹性改变、皮 肤变薄、肋骨痛、小比例增加缺血性心肌病和继发肿瘤。既往的浸润性肿瘤广泛 局部切除术后，放疗对生存质量的影响尚没有定量的分析[12]。

近来3个随机分组研究评估了dcis切除术后加放射治疗的结果，见表 2[13~16]。这3个研究结论相似，归纳起来为：①放射治疗可以降低同侧浸润性 和dcis复发率50%～60%；
②nsabp b-17研究提示，放射治疗降低复发作用可以持 续12年；
③放射治疗对dcis切除术后的生存期没有影响。

3 三苯氧胺的作用 病理学研究发现75%的dcis患者雌激素受体阳性。雌激素受体表达与dcis 分级之间具有明显的相关关系，90%低中级dcis雌激素受体阳性，而核分级ⅲ级 dcis的雌激素受体阳性只有50%。dcis内有粉刺坏死者复发风险增加，而且这部分 患者雌激素受体阴性和核分级ⅲ级的比例增加。在浸润性肿瘤，激素治疗只对受 体阳性患者受益。实验室研究发现，抗雌激素治疗可以明显降低雌激素受体阳性 dcis的增殖，而对于雌激素受体阴性者没有作用。另外，临床研究也发现，术前 激素替代治疗可以降低雌激素受体阳性dcis的增殖，而对阴性者没有影响[17]。

2个随机临床评估了三苯氧胺对dcis预后的影响[18]。一个是nsabp b-24研 究，患者接受了放射治疗，见表3，中位随访8.7年，er阳性组降低所有乳腺事件 59%（p=0.0002），er阴性组降低20%（p=0.51）。另一个研究是单纯切除，见表 4。在这些切除术后放疗加三苯氧胺的患者，局部复发率大约降低了30%，而单 纯切除组局部复发率没有降低（见表5）。最近nsabp发表了 b-24试验的关于雌 激素受体状况的进一步分层研究结果，dcis雌激素受体阳性者，三苯氧胺联合放 疗可以降低所有乳腺事件（同侧或对侧dcis或浸润性癌复发率）59%，而全组降 低了37%。雌激素受体阴性组例数较少，三苯氧胺对这组患者复发率影响很小或 几乎没有。在单纯切除组中，三苯氧胺没有降低局部复发的作用。对两组研究综 合进行分析，三苯氧胺联合放疗具有降低局部复发的作用，尤其是对浸润性癌的 局部复发。对三苯氧胺阳性者作用有限，而对单纯切除组几乎没有作用。这些研 究结果与三苯氧胺对浸润性癌的作用相似。jay等[19]报道雌激素受体阳性dcis， 联合治疗组可以降低浸润性复发85%。在nsabp b-17的12年随访研究中，浸润性复发率为18%，联合三苯氧胺和放射治疗可以大约降低到2%～3%。

随机分组研究中，放疗可以降低所有亚组的局部复发率。许多研究提出了 dcis切除术后，或切除术后联合放疗的预后因素。手术切缘状况几乎是所有研究 提到的与预后因素之一。仔细的钼靶相片分析和病理学诊断对判断病变的局部特 征和判定切除情况是有帮助的。手术切除的目的是去除所有可疑的微钙化灶和确 保切缘阴性。dcis的手术切缘范围并不确定，切缘2mm～3mm应用的比较广泛。

复发与年龄有一定关系，年轻患者复发概率较老年人高，尤其是40岁以下患者 [20~22]。乳腺浸润性肿瘤保乳术后也显示了同样的趋势。其原因目前尚不清楚。

许多研究认为dcis的肿块大小和组织学特征是局部复发的预后因素，但是结论尚 不统一。

患有dcis的患者具有很高的对侧乳腺癌发生率。在最近ebctcg发表的综述 中提到，辅助三苯氧胺可以降低浸润性肿瘤对侧1/3发生。在atac研究中也证实， 三苯氧胺可以降低对侧乳腺癌53%发生率。因此，在雌激素受体阳性dcis，系统 抗激素治疗（抗雌激素或芳香化酶抑制剂）足以预防大多数对侧复发，降低对侧 发生概率和降低潜在放疗优势[17，23，24]。

4 dcis术后复发的补救治疗 由于一半以上dcis保乳术后的局部失败是浸润性肿瘤，那么对于这些复发 肿瘤补救治疗就非常重要。有两个研究报道了这些患者的预后，并指出这些发展 成浸润性癌患者具有潜在转移的风险，因此，处理dcis患者时，应强调降低这些 事件发生的风险[25,26]。鉴于以往的研究，在实施保乳术前，就应告之患者术后 放疗是保乳术的一部分。如果患者年龄低于40岁、病理高分级、er阴性，而且三 苯氧胺治疗也不能受益，因此切除时应特别审慎。是否实施术后放疗和三苯氧胺 治疗，最后需要根据病理学结果决定，两者的风险和益处也应向患者告之。局部 复发后再次实施保乳局部切除和放疗是可行的，但是，局部复发后往往给患者造 成严重的心理恐慌，在nsabp b-17研究中只有44%接受了局部再次切除。