FXYD基因蛋白家族及FXYD6蛋白的研究现状 珠蛋白基因

FXYD基因蛋白家族及FXYD6蛋白的研究现状

1 fxyd基因蛋白家族 1.1 fxyd基因蛋白家族的结构与命名 fxyd基因蛋白家族系指包含fxyd 结 构的离子转运调节蛋白因子，属于不溶于水的小分子 (66～178氨基酸) i型膜蛋 白, 其结构包含有细胞外固定的fxyd序列的单跨膜片段，为离子通道或离子通道 调节器［1，2］。fxyd基因家族编码的信号序列含有35个氨基酸，初始序列为脯 氨酸  苯丙氨酸  x  酪氨酸  天冬氨酸，根据氨基酸编写代码简写为 p  f  x  y  d， 包括7个不变氨基酸，6个高度保守的氨基酸序列。其中脯氨酸 在一些脊椎动物中不确定， x为可变氨基酸，通常是酪氨酸，也可以是谷氨酸、 苏氨酸或组氨酸。至今已发现的fxyd家族蛋白有12个亚群成员［1～4］，按发现 时间顺序先后命名，分别表示为fxyd1、fxyd2、fxyd3、… …fxyd12。

wWw.133229.COM 1.2 fxyd基因蛋白家族的组织表达 所有fxyd基因在胚胎早期均有表达， 广泛的分布于哺乳动物的组织内，成年后则主要在转运流动性液体和溶质的组织 器官中表达，如肾、乳腺、胰腺、前列腺、结肠、肝、肺和胎盘；
在电兴奋组织， 如神经系统和肌肉中亦有表达［5］。但fxyd蛋白亚群的表达有其组织依赖性和 特异性（表1），辅助性fxyd蛋白是调节na+  k+  atp酶的重要成分。根据分析 标记的氨基酸顺序，对于保守的小分子的膜蛋白的分析，种系发生学研究鉴定发 现有8个表达的fxyd 蛋白亚群, 包括fxyd2、 fxyd5、fxyd6、 fxyd7、 fxyd8、fxyd9、 fxyd11 和 fxyd12。用定量pcr技术就不同fxyd蛋白亚群在鱼鳃、肾脏、小肠、心 脏、肌肉、大脑和肝脏表达进行分析，提示fxyd5和fxyd9在各种组织均有表达， 而另外6种蛋白亚群的表达则是呈散在性的分布。在神经兴奋性的组织中，fxyd5 和 fxyd9在大脑中高度表达，fxyd8在骨骼肌中表达。在渗透调节组织中，fxyd11 主要在鱼鳃组织内表达，fxyd2 在肾脏中表达，而fxyd12在肾脏和小肠组织表达。几种fxyd的亚群基因在淡水三文鱼肾脏和鳃组织中表达有别于海水三文鱼，提示 渗透调节的适应性。新近研究发现fxyd亚群基因在任何硬骨鱼中的表达及其盐浓 度的调节有特异的组织依赖性［5］。

1.3 fxyd蛋白和na+  k+  atp酶的协调作用 fxyd蛋白的功能为离子运输通 道或离子通道调节器，na+  k+  atp酶的组织特异性调节亚群。fxyd蛋白常和 na+  k+  atp酶的 α和β同工酶相互作用，通过调节na+  k+  atp酶对k+ 亲和力， 协助na+  k+  atp酶发挥作用［6］。

na+  k+  atp酶属于p型atp酶蛋白家族， 在催化反应中形成磷酸化反应，该酶位于浆膜内，利用水解atp释放的能量，将 细胞内的3个钠离子转运出细胞外，同时将2个钾离子转运到细胞内。

na+  k+  atp酶是低聚物蛋白，催化反应的亚单位转运阳离子，水解蛋白，是强 心苷药物反应的受体。ii型糖化蛋白亚基在合成蛋白时和调节方面，参与协同蛋 白分子插入正确的细胞膜的位置。已经鉴定na+  k+  atp酶参与维持钠钾离子的 跨膜梯度，维护细胞的容积和膜势能,钠离子梯度提供依赖于钠离子的转运系统 的能量,调节细胞内的ph值和细胞内钙离子浓度。

该酶存在于所有的细胞内保证 细胞内动态平衡,保证特殊部位的细胞的功能。

fxyd10 位于细胞胞浆内，是和 na+  k+  atp酶的反应部位，蛋白激酶的磷酸化部位，磷酸化反应参与胞浆内 fxyd10 和na+  k+  atp酶作用的中度的结构改变［7］。

表1 fxyd基因蛋白家族 的生物学特性 2 fxyd6蛋白 2.1 fxyd6蛋白的结构和表达部位 fxyd6基因定位于11号染色体长臂 （11q23.3），作为fxyd蛋白家族组成之一，fxyd6蛋白是含fxyd 域离子运输调控 因子6，其跨膜蛋白含有35个恒定不变的氨基酸保守序列，推断的fxyd6蛋白含95 个氨基酸，其氨基酸的分布顺序是：信号肽1～18氨基酸，胞外区19～38氨基酸， 跨膜区39～56氨基酸，胞内区57～95氨基酸。细胞分布部位而言，fxyd6分布于 细胞的胞外区、细胞膜和细胞融入膜；
其组织器官分布，fxyd6广泛的分布于除 血液以外的几乎所有组织，但在大脑组织中有高表达，特别是额叶前部皮质、 杏 仁核、 下丘脑、海马和小脑枕叶［8］，参与出生后神经的兴奋性。日本学者报 告fxyd6 和大鼠跨膜蛋白fxyd1 有48.1%的同源性。用纯化大鼠fxyd6蛋白碳端序 列的多克隆抗体进行发生学研究，结果提示在大鼠出生后3周fxyd6的表达在大脑 最高，并一直延续到成年大鼠，提示fxyd6对于生后大脑和成熟大鼠大脑的神经 元的兴奋性有很大的作用。

2.2 fxyd6和精神病的易感性 根据对于伦敦大学496例病人和488例正常人的研究，发现在dxyd6基因内或旁有7个微小卫星或单核苷酸多形性标志和精神病 易感性有关，一些单倍体等位基因和精神病发生有关，报告染色体11q22～q24 区 域存在有患精神病的易感基因区域，认为fxyd6基因的碱基对改变或基因的促进 子控制子区域变化引起fxyd6蛋白的功能异常，提高对于精神病的易感性［9］。

然而，日本学者研究2 026名日本人（906例精神病患者，1 120例正常对照），发 现精神病患者和正常人在等位基因、遗传型基因方面无相关性，认为fxyd6 对于 日本人发生精神病无相关性［10］。

2.3 fxyd6与内耳听神经的平衡功能 na+  k+  atp酶是内耳耳蜗势能产生 和维持的重要酶，fxyd6调节内耳内的na+  k+  atp酶， rt  pcr研究提示fxyd6以 2个剪接变体（splice variant）的方式存在，当在蟾蜍卵母细胞表达fxyd6后，该2 个剪接变体蛋白和na+  k+  atp酶反应。fxyd6在和内淋巴自身平衡有关的各种 表皮细胞，听神经元旁边的表皮细胞上表达。fxyd6和na+  k+  atp酶的反应有 助于产生和维持内淋巴的内耳蜗势能和离子成分［11］。

2.4 fxyd6和肿瘤 研究提示fxyd3在许多肿瘤组织中高度表达，而新近的研 究亦显示fxyd6在一些肿瘤组织内表达，但是否有可能作为肿瘤诊断的标志物尚 需进一步研究。

有人通过差异显示pcr方法［12，13］，发现人fxyd6 mrna表达 与胆管癌分化程度呈负相关；
人fxyd6蛋白与胆管癌分化相关，从正常胆管、高 分化胆管癌到低分化胆管癌，hfxyd6 表达量依次递增。原位rt  pcr检测表明人 fxyd6基因定位于胆管癌上皮细胞胞浆内，在肿瘤细胞中的表达明显高于在正常 胆管细胞中的表达。人fxyd6基因在胆管癌的转化、演进过程中可能起重要作用 ［14］。研究［14］提示人fxyd6反义核酸抑制人胆管癌qbc939细胞体外增殖活 性，但对其侵袭能力无明显影响。fxyd6在病理诊断明确的人胰腺癌组织内有明 显的表达［15］。