甲型肝炎疫苗 预防甲型肝炎的疫苗及其比较

预防甲型肝炎的疫苗及其比较

甲型肝炎（甲肝，HepatitisA,HA)是由甲肝病毒(HepatitisAVirus，HAV) 引起的急性传染病，世界各地都有发生。据世界卫生组织(WHO)估计，全球每年 甲肝的发病数140万例，相关健康费用每年约15亿~30亿美元123。甲肝主要在欠 发达国家，特别是热带和亚热带地区发生。中国是甲肝高发区，1992年以前甲肝 年发病数达百万例左右，不少地区年发病率100/10万，青少年及儿童是主要的发 病对象HAV主要通过粪-口途径传播，可通过人直接接触或通过被病毒污染的食 物、饮水、饮料等传播:6。由于甲肝病人在潜伏期已有大量的HAV在粪便中排出， 有较高的传染性["所以甲肝的爆发与流行通常在人口密集的群体发生，如幼儿园、 学校、部队、厂矿等，并给预防工作带来一定的困难。

预防与控制甲肝除了改善环境和卫生条件、管理好传染源、提高人们 卫生意识等综合措施外，主要的手段是加强主动免疫，通过预防接种甲肝疫苗来 提高人群的免疫水平。

目前应用的甲肝疫苗有两种：甲肝减毒活疫苗和甲肝灭活疫苗。

1.甲肝疫苗的研究 早期对HAV的研究是发展疫苗的基础。甲肝减毒活疫苗和灭活疫苗 对甲肝野病毒的分离、鉴定和细胞的适应性培养是发展疫苗的第一步。

HAV形态上与其它小核糖核酸（RNA)病毒相似，无包膜为直径 27nm~32nm的球型颗粒，呈20面体立体对称。病毒衣壳由60个成份相同的蛋白亚 单位组成，每一亚单位含4种多肽，即Vp1、Vp2、Vp3、Vp4。HAV为正单链RNA 病毒，长约7.5kb。HAV感染细胞后，复制十分缓慢，一般不产生细胞病变，容 易形成持续感染，不阻断宿主细胞的大分子合成。HAV抗原具有高度的构象 中 和位点附近。虽然HAV不同株间的核苷酸序列有较大的变异，但目前认为人源HAV的抗原结构非常保守，只有一个血清型，这对使用疫苗预防甲肝极为有利。

1.1甲型肝炎减毒活疫苗1988年毛江森领导的科研组最早取得了具有 国际领先水平的科技成果H2减毒株，1992年起甲肝减毒活疫苗在国内推广应用。

以后胡孟冬等又研究成功了L-A-1株。减毒株应具有良好的抗原性并无野毒株的 病毒毒性。

甲肝减毒活疫苗是用遗传稳定，对人安全的疫苗株接种于人二倍体细 胞后，用先进的工艺进行提取、纯化，最后溶于含多种氨基酸的盐平衡溶液中制 成的。

甲肝减毒活疫苗的研究和开发主要在国内，它有两种剂型:液体剂型 和冻干剂型。冻干甲肝减毒活疫苗提高了活疫苗的热稳定性，比液体剂型有更大 的优越性。美国Merck公司曾经研究和开发过减毒活疫苗，最后由于疫苗株的过 度减毒，抗原性的丢失过大而放弃。

1.2甲肝灭活疫苗1991年由Smith-Kline公司 在比利时研究成功，并在欧洲使用；
1995年经过美国食品药品管理局 （FDA)论证后进入国际市场。甲肝灭活疫苗首先通过对野毒株HAV在二倍体细 胞一定代数的传代，使其细胞内繁殖能力增加，经过细胞内大量繁殖，提取纯化， 福尔马林灭活，加Al(OH)佐剂吸附而成。2000年以后国内也有2个厂家成功地研 发了甲肝灭活疫苗a24。

甲肝减毒活疫苗和灭活疫苗的研究步骤具有一定的相同点和不同点， 从发展疫苗的技术角度来讲，活疫苗减毒株的选择更显复杂(表1)。

2.甲肝疫苗的生产与应用 甲肝疫苗有两种：甲肝减毒活疫苗和甲肝灭活疫苗。目前应用的疫苗， 其研发的单位、疫苗株、细胞培养系及市场应用见表2、3。

不同研究和生产单位命名的不同的疫苗株是根据各国科学家在对 HAV分离鉴定时的病例、时间、地点、命名趋向等因素而定，无生物学意义上的区别。HAV只有一个血清型，所以不同的疫苗株诱导的中和抗体具有相同的 中和作用。

3.甲肝疫苗的比较 与评价任何一种疫苗一样，评价甲肝疫苗应从下列几个方面考虑:① 疫苗的安全性，包括接种疫苗不良反应、疫苗株及灭活的安全性;②接种疫苗的 有效性，包括免疫原性和免疫效果；
③保护的持久性，包括血清抗体的持久性及 长期流行病学效果;④价格-效益比，从卫生经济学的角度考虑(表4)。

4.免疫策略 甲肝疫苗的免疫策略应结合每个国家和地区的卫生经济状况、甲肝的 发病率和流行模式等因素而定。在发达国家由于卫生经济状况好，甲肝发病率低， 预防的对象是个体和某些特殊人群，故多选用甲肝灭活疫苗。在发展中国家，由 于卫生经济较差以及甲肝发病率高等因素，预防的对象是群体及建立群体免疫屏 障，控制流行为主，故多选用甲肝减毒活疫苗。WHO鼓励发展甲肝减毒活疫苗 和灭活疫苗，在1995年罗马（意大利）国际肝炎会议中指出，在经济欠发达国家 应推广使用甲肝减毒活疫苗。

5.甲肝疫苗的研究趋势 近10年来有关HAV分子生物学和免疫学的进展很快，正通过各种途 径研制甲肝基因工程疫苗，表达的HAV蛋白中获得亚单位疫苗、活疫苗载体或 合成病毒疫苗、表达的病毒空颗粒。由于合成肽、亚单位蛋白等存在立体的构象 依赖性限定，其抗原性比不上传统的疫苗。另外病毒空颗粒的表达最具先进性， 仅由HAV结构蛋白而无任何内部遗传物质。目前由于表达的核壳多聚蛋白质较 少以及表达系统疸苗病毒本身的限制性仍处于研究阶段，也许若干年后能解决这 一问题而应用于疫苗的制造。所以传统的甲肝减毒活疫苗和甲肝灭活疫苗仍是目 前预防甲肝的首选疫苗。

庄方成，杜晋彪，毛江森¥浙江省医学科学院病毒病研究所