抗寄生虫药 阿苯达唑青蒿素
抗寄生虫药 阿苯达唑青蒿素 寄生虫是指一种生物,将其一生的大多数时间居住在另外一种动物上"人 类与动物的很多寄生性疾病都是由于寄生虫在宿主体内吸食宿主的营养!繁殖并 将代谢废物排到宿主中其中的任何一项都能使宿主致病"所以对抗寄生虫病药物 的研究就显得非常重要"目前,国内外防治寄生虫病的药物有抗人体寄生虫病药 物!抗人兽共患寄生虫病药物以及抗动物寄生虫病药物等3种"本文谨对目前的抗 寄生虫病药物的研究进展做一综述" 1 抗人体寄生虫病的药物 1.1 抗肠道孢子虫病的药物:目前有3个天然产物活跃在抗寄生虫病的临床研 究中"由-开发用于治疗肠道小孢子虫病,该药于2002年3月在法国被批准为急症病 房婴儿用药"小孢子虫病是由孢子形成的单细胞寄生虫引起的,主要危害是引起 免疫失调者的慢性腹泻"最初是从中分离的,在这之后不久便用于治疗肠道阿米 巴病"而后人们发现可以通过结合甲硫氨酸氨基肽酶2来抑制血管生成"另一种抗 寄生虫药物是由.产生的"研究所在2004年11月完成了对的期临床试验,而其合作 伙伴2也在2006年第一季度结束其临床试验,目前应用其口服制剂来治疗由肠道 寄生虫引起的疾病,效果显著"-277是一种在青蒿素启发下研究得到的化合物,可 口服给药,并且很容易大量地通过人工合成的方法得到原料"-277的研究者之一研 究室已经在2004年8月着 手进行期临床试验[1]" 1.2 抗利什曼原虫病的药物:(乙二醛酶)是一种与普遍存在的解毒通道有关 的酶"为了能更好的了解这种酶的生物学功能,重组蛋白()在杜氏利什曼原虫中被 标定了"一个24的蛋白质在大肠杆菌中得到异源性的表达"显示了被标记的底物 特异性"重组蛋白的抗血清功能能够检测到一大小为16的蛋白质条带"一些人类 的蛋白抑制剂表明它们是杜氏利什曼原虫的弱抑制剂"在杜氏利什曼原虫中能过 度表达"我们检测到和蛋白质表达有所提高"的3-结构的比较模型表明,模型的底 物结合区与同系物相比有很大的不同,比如,与大肠杆菌谷胱甘肽酶有一定的特异 性"大多数底物能结合5个环"一种高危的大肠杆菌急性复发性牙龈炎是中的底物 结合位点被所取代所引起的"这些主要的差异导致整个底物降解和环的结构变化, 与相应的大肠杆菌相比,的底物结合位点出现很多不同的化学基团阐明了底物特 异性的不同"人类底物特异性的不同和酶能够被利用来作为
设计抗寄生虫药物的 结构基础[2]" 1.3 抗疟原虫的药物:当前急需一种新的抗疟药来对抗疟原虫抗药性株的复 活,我们利用一个作用时间长的疟疾作为一个潜在的目标来研究抗疟物"我们测试一种综合抑制剂阿多来新,在小鼠体内测试其对恶性疟原虫和疟原虫的活性" 阿多来新是一种烷化剂,它能显示模体的特异性"在恶性疟原虫37的培养过程中, 阿多来新在寄生虫充当一种强有力的抑制剂,同样地,它也能在杀死具有抗药性的 品系3和78"用一种实时测定法,我们可以看到,用阿多来新治疗可损害恶性疟原虫 "在不同步的培养过程中,寄生虫在无性繁殖过程中的各个阶段都被抑制,表明阿 多来新发挥了除了抑制复制以外的抗寄生虫的作用"这些抗寄生虫的作用是不可 逆的,自从培养基中加入了阿多来新后,恶性疟原虫在内不能表达"并且,阿多来新 对抑制寄生虫感染也非常有效在注射阿多来新4后,疟原虫的生长被明显的抑制 这些结果表明阿多来新在小鼠体内能不可逆地阻碍寄生虫在活体内生长和抑制 寄生虫的感染[3]"间日疟是引起疟疾的一种重要的人类病原体"在一些气候温和 的地方,和恶性疟原虫相似,这种寄生虫的抗药性开始出现,这也阻碍了感染后的 充分治疗"我们曾经用一种短期的治疗药物反应来监测一种综合性抗疟疾的过氧 化物277(-11160)和联眯75抗恶性疟原虫的活性"由于这两种复合物和抗疟疾药物 都涉及到氯喹,活体内的半数有效量(50)取决于一次循环中次黄嘌呤的混合反应" 由于这些反应被发现和从恶性疟原虫次黄嘌呤反应中获得的半数有效量相比非 常相似,我们可以从中得出277及与其相关的复合物的抗寄生虫活性与75相比要 快很多"这些数据与在临床实验中得出的结果相符合[4]" 1.4 抗线虫病的药物:抗线虫药物中依然以广谱驱虫药物为主导,主要有阿苯 哒唑类和大环内脂类抗生素"在兽药市场中驱虫药物也以这两种药物及其复合制 剂为主要产品"多拉菌素是目前国际上最先进时间长的广谱驱虫药物,是大环内 脂类抗生素-阿维菌素的第3代衍生物"它是通过加强r-氨基酸达到驱虫作用,r-氨 基酸是一种抑制性神经递质,在大脑r-氨基酸主要抑制性神经递质,在大脑r-氨基 酸重要抑制突触后神经传导,r-氨基酸的释放量增加,使突触后细胞的正常休止电 位提高,神经难以将刺激传递给肌肉,使肌肉不能收缩,导致寄生虫麻痹而被驱除 [5]" 2 抗人兽共患病的药物 2.1 抗日本血吸虫病的药物:蒿甲醚()系含有过氧桥结构的青蒿素类药物之 一,这类药物对血吸虫非常有效"青蒿素类药物的药理活性似与日本血吸虫的营 养代谢有关"血吸虫以消化宿主的血红蛋白作为自身营养的重要来源,在降解血 红蛋白的过程中,不断生成中间产物血红素和少量的游离铁"青蒿素类药物为过 氧化物,且过氧桥结构为其药理性活性所必需"青蒿素类的作用与铁介导药物分 子内过氧桥裂解生成自由基引发的生物学效应有关[6]"简而言之,蒿甲醚在内的 青蒿素类药物具有铁依赖的药理活性"在血红素和有利铁的存在下,青蒿素类药 物可能通过生成氧自由基诱发血吸虫脂质过氧化等生物学效应,导致虫体的死亡 "2.2 抗曼氏血吸虫病的药物:环孢素对原虫和蠕虫有明显的抗寄生虫活性"在 血吸虫中,大量证据表明药物通过其独立的免疫抑制机理来破坏寄生虫"此外,对 于许多药物而言,与抗寄生虫性质和环孢素受体1-1顺反异构酶的抑制之间的联系 的缺失表明,环孢素受体与环孢素的致死作用有直接关联"在曼氏血吸虫中,存在-- 转录因子,是一个对环孢素高度敏感的蛋白质家族[7]"曼氏血吸虫经环孢素的治 疗通过抑制其28蛋白的表达和一个在基因中具有功能的--位点来编码这个蛋白" 为更 好地理解环孢素的抗寄生虫功能提供了一个新的视点" 2.3 抗包虫病药物:阿苯哒唑是一种广谱抗肠道寄生虫药物,在治疗细粒棘 球蚴病和泡状棘球蚴病方面有重要应用价值,已 成为临床治疗包虫病的主要药物"但由于其溶解性能不佳,影响药物的吸收, 致使生物利用低,不能发挥有效的抗包虫作用" 改变阿苯哒唑的转运和增强靶向性成为提高其疗效的焦点[8]"近年来研究发 现,脂质体可作为很多抗寄生虫药物的载体"其 特点是能被网状内皮细胞摄取,而包虫病多发于网状内皮细胞丰富的组织和 器官,如肝脏和肺脏"由于包虫病发生在肝脏占 全部病例的63.98%,所以可利用阿苯哒唑脂质的靶向性将药物转运于病灶,提 高药物的疗效" 2.4 抗旋毛虫病的药物:阿苯哒唑是治疗旋毛虫病的首选药物"以往的研究 资料表明:阿苯哒唑在人和动物体内可迅速经肝脏代谢成亚砜,有很强的杀虫活性 "亚砜中活泼的硫原子和氧原子很可能通过电子得失转变成自由基中间体并与分 子作用,从而产生大量的氧自由基"自由基大量的产生对寄生虫有损伤作用,但研 究发现,旋毛虫幼虫能产生超氧化物歧化物()来抵御自由基对它产生的作用"而丙 二醛的增加表明氧自由基的数量已超过机体抗氧化抵御能力,虫体细胞处于氧化 应激状态"随着氧化应激水平的升高,虫体中生物大分子的损伤成为不可避免的 结果,最终导致虫体死亡[9]"而经研究发现阿苯哒唑在杀死旋毛虫幼虫的同时,对 宿主本身也有伤害"犹如所有药物对机体都有副作用一样"所以如何降低阿苯哒 唑的副作用值得去研究"3 抗动物寄生虫病的药物 3.1 抗犬类寄生虫病的药物:犬的寄生虫病,特别是一些体外寄生虫病,如疥螨 虫!跳蚤!虱子和蜱等感染是一件令人头痛的事情"阿维菌素类药物是一种大环类 的抗生素,使用极低的剂量可以有效防治昆虫!节肢动物和线虫等3纲12目72种的 体内外寄生虫!是目前防治犬体内外寄生虫的常用药物[10]"另一种犬类常用药物 就是伊维菌素"伊维菌素是对犬的疥螨!耳螨特别有效,对蛔虫与钩虫也很有作用"其作用机制是通过切断虫体神经元之间的传导,使寄生虫麻痹而死亡"伊维菌素 是目前宠物临床上常用的抗螨虫药,引起的不良反应甚少,但如苏格兰牧羊犬!阿 富汗猎犬等时有过敏!中毒的情况发生"所以在对犬类应用伊维菌素之前,应当先 了解该犬是否有过敏史,若有过敏史,应用时应谨慎[11]" 3.2 抗牛疥癣!山羊和猪寄生虫病的药物:牛疥螨是常发生于秋冬季节的慢 性皮肤病,对牛的生长发育和繁殖危害很大"在兽医临床上人们多选用螨净等外 用杀虫剂采用洗浴或喷雾的方法杀螨,取得了满意的效果,但外用杀虫剂的使用易 受季节的限制"伊维菌素是一种常用的药物"该药物色!略粘稠,是目前最新型的广 谱!高效!低毒抗生素类抗寄生虫药物,不仅对牛有驱虫作用,对羊猪等其他动物的 体内外寄生虫也有良好的驱杀作用[12]"从历来的治疗结果表明,用1%伊维菌素 注射剂0.2/剂量肌肉注射给药,第1次射入7仍可检出活的幼螨,而第2次用药后7未 检出活幼螨,表明间隔7两次使用伊维菌素,即可彻底杀死牛体上的螨虫,又可防治 虫卵孵化后造成的疥螨复发"而对于山羊而言,伊维菌素不但治疗体表螨虫效果 好,对于体内寄生虫的驱虫作用也非常明显"病羊常出现除了浮现皮肤正常外,其 它部位皮肤全部硬结成板块的痂皮,并且龟裂,裂纹处有淡红的渗出液"很多的养 羊户均使用伊维菌素防治羊群体内外寄生虫病,其效果普遍很好[13]"另一种家畜 猪要将其剂量把握好,其效果才会明显"注意:使用伊维菌素防治这三种家畜的寄 生虫病要结合寄生虫的易发季节和有关当时当地其它流行病情况综合考虑联合 用药才能收效明显" 3.3 抗山羊寄生虫病的药物:是一种水杨酰苯胺类广谱抗寄生虫药物,它可 驱除反刍动物的吸虫!线虫和节肢动物"其中包括肝片形吸虫和羊狂蝇虫等"肝片 形吸虫病是危害反刍动物的重要寄生虫病之一"它将导致反刍动物生产性能的严 重下降,甚至引起大批死亡,从而产生巨大的经济损失"近年来有关国内外使用驱 除肝片形吸虫的报道日益增多"机体存在多种抗氧化防御系统,抗氧化酶是其中 之一,自由基清除主要靠各类抗氧化酶,各类抗氧化酶一方面起协同作用,防止氧 化自由基的损伤效应,另一方面相互间起着相互保护的作用[14]"经检测机体内的 脂质过氧化产物含量下降,说明缓释剂负有对机体的损伤起一定的保护作用" 3.4 抗鸡寄生虫病的药物:鸡球病是分布广泛!危害严重的寄生虫病,15~30 日龄的雏鸡发病率较高"若治疗不当,死亡率可达50%~80%[15]"长期以来,控制鸡 球虫病主要依靠化学药物,但随着化学药物在禽产品中残留,对人体
健康的威胁日 益受到关注,人们开始寻找新的防治鸡球虫病的途径"日前,日!美!英!法等发达国 家试图用/传统植物药0(也就是我国的中草药)来防治此类疾病"从近年来鸡群患鸡球病的发病死亡率来看,中药明显比西方药物要低"这说明长时间给予中药使 机体的抗病力增强,不仅有效减少了球虫感染率,同时也降低了其它疾病的感染率 "这可能与中药可提高自身免疫力有关,其结果与中兽医理论相一致"据资料记载, 西药的抗病力强且快,但如果鸡场长期使用该药,球虫就对其产生了抗药性"中草 药不仅有抗球虫的功能,而且可以促进鸡的生长,提高饲料转化率"中草药含有大 量的有机物和无机物,能明显地影响动物的生长发育和机体免疫功能" 3.5 抗绵羊寄生虫病的药物:克洛素隆对家畜体内外寄生虫均有良好的抑 杀和预防作用"该药是20世纪80年代开发的一种兽用抗体内外寄生虫的磺胺类合 成药物[16]"因该药临床
应用证实安全!有效且无毒副作用,上市以来很快就赢得 了世界上大多数国家畜牧工作者的青睐"有研究表明克洛素隆直接抑制肝片形吸 虫类3-磷酸甘油异构酶,通过阻止肝片形吸虫的糖降解途径而起抑虫作用"据报道, 从被治疗后14的绵羊体内,肝片形吸虫大量减少,说明其有效率很高"而且不同的 给药方式,也会带来不同的治疗效果"口服为最佳的方式,其有效率可高达100%" 而克洛素隆也常与抗寄生虫的常用药伊维菌素联合用药,效果也极佳"
