[浅谈胆固醇对磷酸川芎嗪微乳透皮性质的影响] 磷酸川芎嗪

浅谈胆固醇对磷酸川芎嗪微乳透皮性质的影响

1 材料与方法 1.1 一般材料 1.1.1 动物：Wistar大鼠，雄性，体质量（20020）g，购自军事医学科学 院实验动物中心，动物许可证号：SCXK-（军）2008-005。

1.1.2 仪器与试剂：TK-6A型透皮扩散仪（上海得莘实业有限公司）；
XP205 型万分之一电子天平（METILERTOLEDO，瑞士）；
岛津20A 高效液相色谱仪 （SHIMADZU，日本）；
SYZ-550型石英亚沸高纯水蒸馏品（江苏金坛正基仪器 有限公司）；
磷酸二氢钾，磷酸氢二钾（天津化学试剂三厂，分析纯））；
甲醇 （Merckcompany，色谱纯）；
磷酸川芎嗪原料药（北京双鹤制药股份有限公司， 20070325，＞99%）；
磷酸川芎嗪标准品（中国药品生物制品检定所， 100845-200501）；
双蒸水（自制）；
肉豆蔻酸异丙酯（天津康科德试剂公司， 分析纯）；
Labrasol 和plurololeique（Gattefosse company，法国）；
胆固醇（天 津康科德化学试剂有限公司，分析纯）。

1.2 方 法 1.2.1 色谱方法 1.2.1.1 色谱条件：色谱柱：ShimpackC18 柱（250mm4.6 mm，5m， Shimadzu）；
流动相：为甲醇：水（60:40），流速1 ml/min，检测波长285 nm。1.2.1.2 磷酸川芎嗪储备液的配制：精密称取磷酸川芎嗪标准品10 mg，用 蒸馏水定容至100 ml，摇匀，备用。

1.2.1.3 标准曲线的绘制：精密吸取储备液，按不同比 例 稀 释 ，得 到 浓 度 为 0.21，1.05，4.20，10.50，42.00g/ml不同浓度标准溶液，分别进样20l， 测定峰面积，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，记录色谱图， 峰面积。

1.2.2 含不同浓度胆固醇微乳的制备：以肉豆蔻酸异 丙 酯 为 油 相 ， Labrasol 为 表 面 活 性 剂 ，plurololeique为助表面活性剂，按照表1的处方量 将油相、表面活性剂、助表面活性剂、胆固醇和磷酸川芎嗪混合，磁力搅拌至澄 清即得含胆固醇载药微乳。

2 结 果 2.1 HPLC方法 2.1.1 色谱图：图1为不同标准品、空白微乳接收液和载药微乳接收液的 HPLC色谱图。由图可知实验液相条件下，磷酸川芎嗪峰能够完全与接收液中干 扰物质分离。

2.1.2 标准曲线回归方程：标准曲线测定项下测得峰面积A，以A对浓度c 进行直线回归，得标准曲线回归方程：A = 23502C+223.5，r = 0.9999，线性相关 性良好。

3 讨 论 微乳中的含水量直接影响角质层水化程度，而含水量变化对水溶性药物在 微乳中溶解度有显著影响。当水相含量升高时，水溶性药物在微乳中溶解度增加， 即意味着药物的热力学稳定性增加，其从微乳向皮肤扩散的趋势减小，药物从微 乳中的释放速度减小。

胆固醇为微乳处方中常用的甾体化合物，少量使用不会对水溶性药物在微 乳中溶解度有显著影响。其在与角质层脂质作用时插入酰胺之间。由于其结构为 刚性多平面甾体结构，具有较大的空间结构，增加了水分与脂质极性末端作用的 机会，能够提高角质层的水化程度。因此微乳中加入胆固醇可调节角质层水化程 度同时，但是对药物在微乳中热力学活性影响不大。本研究显示，胆固醇的加入减小了磷酸川芎嗪微乳透皮迟滞时间。迟滞时间为经皮给药过程中皮肤与给药载 体之间达到热力学平衡以及药物在角质层中分配达到平衡的过程，胆固醇缩短这 一过程的其原因可以解释为：胆固醇虽然能够增加角质层的水化程度，但是水分 来自于微乳。在增加角质层水化程度的同时，也加速了微乳与角质层之间的水化 平衡过程，因此药物透皮吸收速度更加趋于匀速。

而研究还发现，随着胆固醇浓度的升高，相同含水量的微乳对角质层水化 作用增强。但是角质层水化程度过高反而会影响亲水性药物的透皮吸收。原因为 角质层水化程度过高会造成亲水性药物在角质层中的滞留，抑制其向真皮层的扩 散。因此 1.5%胆固醇微乳透皮速率较前两者反而降低。综上所述，在制备亲水 性药物经皮给药微乳时，可以考虑添加胆固醇来增加水溶性药物透皮速率及减少 迟滞时间，但同时需要考察胆固醇在微乳中浓度对药物透皮吸收的影响。