【论口服渗透泵制剂的研究进展】 渗透泵制剂

论口服渗透泵制剂的研究进展

1 渗透泵给药系统的发展历程 渗透泵制剂的报道最早见于1955 年，Rose-Nelson型渗透泵依靠渗透压作 为装置的释药动力。1971 年，Higuch 和Leeper 对其结构改进，直接利用机体 内的水分，设计出了简便型渗透泵，这一创新大大简化了渗透泵装置的结构，精 简了生产工艺。Higuch 于两年后申请了渗透泵专利。

上世纪80 年代，吲哚美辛渗透泵片的突释对人消化道产生了强烈刺激， 由此引发的不良反应事件对渗透泵的研究产生了负面影响。但渗透泵给药系统的 研究进程仍然继续向前，微孔型渗透泵( CPOP)和推挽式渗透泵( PPOP)这两种新 的设计相继出现;
1991 年开发的液体口服渗透泵系统使渗透泵剂型不再受固体 药物的局限;
1998年，国外学者将速释和缓释两种释药结构结合在一起研发了新 的推-黏式渗透泵( PSOP) 。

近年来，国外学者相继推出了一些新的设计。Prabakaran 等设计了上层单 孔释药、下层体内微孔释药的双层混合孔型渗透泵制剂，这一创新实现了溶解性 不同药物的同步释放。Waterman 等改进了单层渗透泵片，利用膨胀挤压原理设 计出可挤压芯系统( ECS) ，从此溶解度低的药物活性成分的高剂量传递成为可 能。有研究利用不对称膜即极薄而坚硬的表层和厚海绵状多孔的基底层，开发了 不对称膜渗透泵控释制剂，改善了难溶性药物的释放。

2 渗透泵的释药机制 渗透泵片口服进入机体后，其中的渗透剂渗出并溶于介质，在包衣膜内外 形成足够的渗透压差，从而将片芯中的药液以零级释放推出释药孔，完成释药行 为。释药过程符合下面的公式:( 1) dm/dt = ALp( △ -△P) Cs /h 其中: drn /dt 为释药速率，A 为包衣膜膜表面积，Lp 为包衣膜对水分的 渗透系数， 为包衣膜对药物的反射系数，△ 为包衣膜内外渗透压差，△P为包衣 膜内外静压差，Cs为片芯中药物溶液度，h 为包衣膜厚度。

当△ △P 时，且包衣膜内外渗透压差足够大时，公式( 1) 可简化为: ( 2) dm/dt = AK△Cs /h其中: K、△ 为常数。当Cs不变的情况下，即可获得 零级释药速率。

3 影响药物释放的因素 由公式( 1) ( 2) 可知，影响渗透泵制剂药物释放速率的主要因素有△P、K、 Cs、h。下面将从药物的溶解度、渗透压、包衣膜及释药孔这四个方面分别进行 阐述。

3. 1 药物的溶解度药物本身的溶解度是影响渗透泵制剂释药行为的直接 因素。溶解度过大或过小都不适宜制成渗透泵，通常药物的溶解度可以通过添加 一定量辅料来进行调节。

3. 1. 1 -环糊精衍生物曹雅培等利用新型渗透活性物质磺丁基醚--环糊精 ( SBE--CD) 制备盐酸氨溴索渗透泵片，SBE--CD 溶液能够产生足够的渗透压， 有助于药物的完全释放，体外释药过程符合零级释放。

3. 1. 2 泡腾合剂王立等利用碳酸氢钠和柠檬酸遇水生成CO2气体而产生 的压力为稳定持续的释药动力，制备出葛根素泡腾性渗透泵控释片，该剂型对药 物选择性低，符合零级释放且具有较好的体外累积释放度。

3. 1. 3 膨胀性聚合物吴蘅等以聚氧乙烯( PEO) 为载体，结合增溶剂碳酸 钠制备苯扎贝特单层渗透泵片，苯扎贝特属于难溶性药物，使用了尽可能少的辅 料制备出的渗透泵片，体外释药研究表明制剂的前期释药过程PEO 是主要影响 因素，碳酸钠主要影响释药后期的行为，少量的碳酸钠有助于最终的完全释放， 恒速释放可到12 h。

3. 2 渗透压渗透泵控释制剂是以包衣膜内外足够的渗透压差为释药动力， 因此维持恒定渗透压差是影响其释药过程的关键因素。若药物本身的溶解度好能够产生足够的渗透压，就不需要在药芯中另外加入渗透活性物质;
否则，则需要 加入一定量的渗透活性物质来提高渗透压。活性物质的性质、用法用量直接影响 着维持零级释放的长短。

3. 3 包衣膜由于半透膜能选择性地让水通过，并能够将药物的溶出过程隔 离在半透膜之外，因此渗透泵制剂的释药行为受胃肠道pH 环境等因素影响较小。

成膜材料的性质、包衣膜膜厚度、增塑剂的种类和用法用量都对膜的释药能力有 影响。

3. 3. 1 成膜材料最常用的是醋酸纤维素( CA) ，此外还有乙基纤维素 ( EC) 、聚氯乙烯( PVC) 等。CA 乙酰化程度的大小决定了包衣膜对水渗透率的 高低。通过调整CA 乙酰化率，可以达到对包衣膜的通透性以及释药速率的控制 目的。

3. 3. 2 包衣膜厚度药物释放的速率与渗透泵包衣膜的厚度成反比。包衣膜 的厚度可以通过影响水分的渗入，进而影响片芯和助推层的水化膨胀程度。但一 定的厚度也是维持渗透泵释药系统结构刚性的需要，也是保证其安全并按恒定速 率释药的需要。包衣膜太薄，将无法承担膜内外高渗透压力差，导致膜的破裂、 药物的突释;
包衣膜过厚则水分渗入过慢，延缓药物的释放，释药时滞延长。通 常包衣膜的厚度在200 ～ 300 m 为宜。

3. 3. 3 增塑剂的种类和用量为了使膜的韧性增加、保持膜的完整性，通常 在半透膜中添加一定量的增塑剂。加入亲水性的增塑剂能加速释药，因为水溶性 增塑剂逐渐溶解，形成多孔的结构，促进药物的释放;
相反，疏水性增塑剂则会 降低药物的释放，因为疏水性增塑剂不溶，能够使半透膜始终保持较为紧密的结 构。当然增塑剂的用量要在一定范围内，一旦超过这一范围，半透膜的通透性反 而会随用量的增大而增大，起到相反的作用。

3. 4 释药孔大小合适的释药孔是保持恒定释药行为的关键。孔径过小，药 液不能及时释出片芯，可能会因为半透膜内渗透压过高造成膜破裂，导致药物大 量突然性释出;
孔径过大，片芯中的药液会很快通过释药孔扩散出去，达不到控 释的效果。渗透泵片的物理打孔技术主要是激光灼烧和机械力穿刺。除物理打孔 外，目前应用更多的是通过半透膜对水分渗透性进行调节，在成膜材料中加入一 定量的致孔剂，常用的致孔剂有: 甘露醇、糖类、氨基酸、聚乙烯醇( PVA) 和 其他水溶性聚合物。4 口服渗透泵制剂的种类 4. 1 单室渗透泵 4. 1. 1 初级渗透泵( EOP) 多数水溶性药物可以通过与渗透活性物质相结 合制成片芯，涂覆半透性薄膜包衣，并在涂膜上打一适宜的释药孔，即可制得EOP。

Khan 等制备的枸橼酸乙胺嗪( DEC) 渗透泵片，片芯由DEC、甘露醇、水溶性化 合物组成，包衣材料选择CA，亲水性聚合物与碳酸氢钠产生气体并形成薄凝胶 层，该DEC 漂浮渗透泵片体外实验稳定性较好，由于其渗透泵制剂的生产工艺 简单，易于工业化规模生产。

4. 1. 2 微孔型渗透泵( CPOP) 在涂层材料中添加致孔剂制备出CPOP，致 孔剂属于水溶性物质溶解在水介质中，形成适宜的释药孔，药物通过微孔恒定释 放出来。微孔型渗透泵制剂不需要物理打孔，工艺相对简单，还可以有效地避免 单孔释药因局部药物浓度过高而引起的生理刺激性以及释药孔因堵塞、包衣膜破 裂造成的突释。

4. 2 多室渗透泵( MOP) 4. 2. 1 推拉式渗透泵( PPOP) PPOP 由含药层、助推层、包衣膜及释药孔 组成，含药层和助推层均含有渗透活性物质。张志宏等利用人工智能技术设计开 发了格列吡嗪推拉式渗透泵片，利用先进的人工神经网络优化生产工艺中的关键 参数，大大缩短了开发时间。

4. 2. 2 带有不可扩展室的双室渗透泵采用此双室渗透泵给药系统一定程 度上避免了饱和药物直接释放导致的局部药物浓度过高，因为该装置具有一个不 可扩展的稀释室，饱和的药物溶液从药室进入不可扩展室，经稀释后再恒速释放。

4. 2. 3 三层渗透泵( SOTS) 在双层渗透泵含释药孔侧再加上一层水溶性 化合物即可得到SOTS，即两层药物层之间夹含一层无释药孔的助推层。由于亲 水物质在水介质中溶解形成一层薄水凝胶层，使药物的释放延缓，可以通过对亲 水物质层的厚度的调节，得到不同释药滞后时间。

4. 3 口服渗透泵胶囊 4. 3. 1 液体型渗透泵( L-OROS) L-OROS 提高了药物的生物利用度，主要 包括三种类型，即软胶囊、硬胶囊、时滞型液体渗透泵。软胶囊型渗透泵是在软囊壳外依次包裹隔离层、渗透动力层和涂膜层，释药孔贯穿三层，水介质中水分 通过半透膜，渗透动力层中高分子材料遇水溶胀，将药液推出释药孔从而完成释 药行为;
硬胶囊型渗透泵是在硬囊壳内依次装入药液、隔离层、渗透动力层，壳 外涂覆半透性物质，并于含药液端物理打孔，在水介质中，水分通过半透膜溶解 囊壳后渗入渗透动力层，高分子材料吸水膨胀，挤压药液从隔离层推出释药孔， 完成药物的释放;
时滞型液体渗透泵是在硬囊壳内层再涂覆含安慰剂的时滞层， 在安慰剂时滞层一端开一释药孔，安慰剂会首先释出，相当于延缓了药物的释放， 达到时滞效果。

4. 3. 2 结肠定位型渗透泵( OROS-CT) 硬囊壳中装入一或几个PPOP 单元 式结构组成了OROS-CT，其直径均为4 mm，囊壳外涂覆一层肠溶性包衣。肠溶 性包衣不能在胃内酸性环境中溶解，当其进入小肠后，在肠道较高pH 值的环境 下肠溶性包衣溶解、囊壳吸水释药，释放出PPOP 单元，完成整个释药过程。

4. 3. 3 胃内滞留夹心渗透泵( SOPT) 在普通渗透泵内多涂覆一层密度较 低的微晶蜡，即可实现制剂胃中漂浮，达到胃内滞留缓释的效果。此外，再多涂 覆一层不溶性密度较高的无机化合物，则在其释药行为结束后可沉入胃底并随食 物排出。方瑜等对厄贝沙坦胃滞留夹芯渗透泵片的制备方法进行研究，其体外释 放行为表明该制剂释药过程具有明显的零级控释特征。

5 展望 口服渗透泵型给药系统是以包衣膜内外渗透压差为主要释药推动力，其释 药行为有着明显的零级控释特点，是目前比较理想和临床应用较为广泛的控释制 剂。目前已经有许多渗透泵制剂上市，在糖尿病、抑郁症、心脑血管疾病、镇痛 等临床治疗中发挥着重要作用。随着我国医药科学技术的不断发展，新辅料、新 工艺的不断涌现，国内渗透泵制剂的自主研发、制备技术将会飞速发展。