药理学抗肿瘤论文（共2篇） 肿瘤药理学

药理学抗肿瘤论文（共2篇）

中药复方具有“多成分、多靶标”协同作用的特点，中药网络药理学是 在高通量组学数据分析、计算机虚拟计算及网络数据库检索基础上，从分子生物 网络角度，系统地揭示中药方剂药理作用及其作用机制[6-7]，已被广泛应用于中 药药效基础、方剂作用原理、中药药性与疗效的相关性及中药产品的安全性评价 等相关领域的研究中[8-10]。在本文中，对复方阿胶浆对肿瘤治疗进行了网络药 理学研究，从而揭示其分子作用机制和为临床应用提供依据。

1 材料与方法 1.1 肿瘤分子靶标网络的构建 在Drugbank数据库 （http://www.drugbank.ca/）中，输入关键词"cancer"，找到治疗癌症的药物，确 定治疗癌症靶标，然后通过蛋白质-蛋白质相互作用数据库（PPI），如 HAPPI,OPHID,IntAct,MINT和DIP等获得癌症靶标-相互作用靶标对，从而获得癌 症的分子生物网络。

1.2 复方阿胶浆化学成分库的构建 依托PubMed （http://pubmed.ncbi.him.nih.gov）、中文期刊数据库SinoMed （http://sinomed.cintcm.ac.cn/index.jsp）、化学数据库（http://www.organchem.csdb. cn/scdb/default.asp）、中草药数据库（http://tcm.cmu.edu.tw/）等数据库收集复方 阿胶浆中阿胶、党参、山楂和熟地黄的化学成分，构建复方阿胶浆的化学成分库。

1.3 复方阿胶浆靶标预测 采用MetaDrug软件（GeneGo, Inc.）预测复 方阿胶浆中化学成分的靶标[11]。MetaDrug数据库包括700 000手动注解化合物，它们和4 500靶标蛋白相联系形成化合物-靶标对。工作流程如下：首先，输入化 学成分的二级结构，通过相似性搜索，按照Tanimoto系数≥0.7，找到相似性药物， 进而找到相对应的靶标。

1.4 网络构建与分析 采用Cytoscape2.8.1 软件（http://cytoscape.org/） 进行网络构建、分析和可视化工作。节点代表化合物和靶标，边分别代表化合物 -靶标对和靶标-相互作用靶标对。网络分析通过评价网络的拓扑结构特性：度 （degree）指和节点连接的数目；
关联度（betweenness）指通过节点的边的数目。

度和关联度能确定在网络中节点的拓扑结构重要性，数值越大说明越重要。构建 肿瘤分子靶标网络、复方阿胶浆的成分-靶标网络以及复方阿胶浆成分-癌症相关 靶标网络3个网络。

1.5 功能分析和代谢通路分析 ClueGO软件（澳大利亚格拉茨大学） 用于复方阿胶浆作用的癌症靶标及其与癌症相互作用靶标的基因功能分析和代 谢通路分析。

2 结果与讨论 2.1 肿瘤分子靶标网络的构建 肿瘤的分子靶标网络由癌症靶标-相互 作用靶标对构成，见图1.从图1中可以看出，该网络总共包括778个节点，其中蓝 色节点表示癌症药物靶标，有36个，黄色节点表示与癌症药物靶标相互作用的靶 标蛋白，有742个，有900个癌症靶标-相互作用靶标对。网络分析结果表示，主 要的网络拓扑参数如下：聚类系数（Clustering coefficient）为0.017，网络直径 （network diameter）为3，平均相邻数目（Avg. number of neighbors）为2.308， 网络拓扑结果表明，节点之间连接度比较低，整个网络信息的交流小，不具有小 世界网络特性，说明单独调节一个靶标难以有效调节癌症整个网络，需要发展对 多个靶标同时治疗的策略。

2.2 复方阿胶浆的成分-靶标网络 通过Metdrug软件获得复方阿胶浆 的成分-靶标网络，见图2.从图2中可以看出，该网络总共包括956个节点，其中化 学成分361个，复方阿胶浆作用的靶标蛋白585个，有33 110个成分-靶标对。从图 2中可以看出，复方阿胶浆能直接作用17个癌症靶标，分别为DCK,DNMT1， PYGM,FASN,HTR2A,POLA1，AHR,CDK6，EGFR,ESR2，EGFR等，同时，也 能作用到24 个与癌症相关靶标，分别为LUC7L2，ATP5B,SMAD3，APP,SMAD2， JAK2，TLR4，SMAD1，DOK1等，说明复方阿胶浆对肿瘤治疗既有直接作用， 也有间接作用。进一步提取“复方阿胶浆的成分-癌症相关靶标对”，获得复方阿胶浆 的成分-癌症相关靶标网络，见图3.从图3中可以看出，具有抗肿瘤作用的成分27 个，其中4个氨基酸（苯丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酸）是复方阿胶浆中君 药阿胶的胶原蛋白经过胃、肠道消化得到，它们能直接作用到3个癌症靶标 （TRb/RXRb,LDLR,HTR2A），它们与癌症的分化、增值有关[13-14]；
同时，又 能作用于11个癌症相关靶标 （JAK2，TBK1，STAT2，STAT1，SMAD1， HSPA1B,GRB2，ALPP,DDAH2等）。其中，JAK2与治疗严重性血液异常疾病有 关[15]， SMAD1受体的磷酸化能参与T-细胞的骨骼形成蛋白信号通路[16]从而 提高人体免疫力，由此可见，复方阿胶浆中能够通过补血和提高免疫力参与肿瘤 化疗的辅助治疗。其他23个成分分别来源于人参、熟地黄、党参、山楂，同样它 们也在肿瘤治疗过程中发挥了重要的作用。

2.3 基因功能和代谢通路分析 生物信息富集包括基因功能和代谢通 路分析十分重要，本项目采用ClueGO进行分析，见图4，5.从图4可以看出，复方 阿胶浆作用的癌症靶标及其与癌症靶标相互作用靶标的基因功能主要富集在视 黄醇类受体（retinoid-X receptor）、脱氧核酸激酶活性（deoxynucleside kinase activity）、水裂解酶活性（hydro-lyase activity）、碳氧裂解酶活性（carbon-oxygen lyase activity）、脂多糖结合活性（lipopolysaccharide binding）等。以上多个基 因功能与癌症细胞分化、生长、增殖和凋亡等方面有着多种调节作用，例如视黄 醇类受体[12]、脱氧核酸激酶活性[13]。代谢通路分析见图5，复方阿胶浆作用的 癌症靶标及其与癌症靶标相互作用靶标的代谢通路富集主要在多个非小细胞癌 症，例如肺癌、胰腺癌、结肠癌等。

3 结论 复方阿胶浆在临床上常用于肿瘤辅助治疗，本文中采用网络药理学研 究技术，从“多成分，多靶标”角度揭示了复方阿胶浆对肿瘤治疗潜在的分子机制， 结果表明，复方阿胶浆既能直接调节癌症细胞分化、生长、增殖和凋亡，具有一 定的抗肿瘤作用，同时，也能通过补血、提高免疫力间接的提高抗肿瘤的效果。