脑血管性痴呆症 脑小血管病相关的血管性痴呆的遗传学研究

脑小血管病相关的血管性痴呆的遗传学研究

1散发性CSVD与VaD相关的遗传学研究 流行病学研究证实，高血压、糖尿病、高脂血症、同型半胱氨酸血症、 C反应蛋白增加、纤维蛋白原升高、吸烟、肥胖、呼吸睡眠暂停、长期慢性感染、 卒中、反复发作的短暂性脑缺血发作和缺血性心脏病等是血管病变的危险因素， 也是CSVD与VaD共同的危险因素。对CSVD和VaD的危险因素进行遗传学研究， 进而对其进行有效干预和一级预防对避免卒中和VaD具有重要意义。

基金项目：国家自然科学基金（1160472)；
广西科学研究与技术开发 计划项目：（桂科攻1550054-5)；
柳州市科学研究与技术开发计划：（201F010401)11 脂质代谢异常脂质代谢异常是CSVD和VaD的共同危险因素。分子遗传学研究发 现，胆固醇从头合成的调节剂--固醇转录因子调节元件结合蛋白1等位基因携带 者患痴呆的风险更高；
在痴呆患者中，胆固醇"24S-羟化酶的水平有显著改变M。

而在CSVD中，高胆固醇水平对于脑小血管的影响显而易见，其直接促成脑血管 的脂质透明变性,进而引起脑的小血管病变M。

另外一个与痴呆相关的基因是载脂蛋白E4(apolipopro-teinE4,apoE4) 的等位基因，它与其他风险因素协同作用直接影响CSVD。上海的一项调查研究 证实，VaD患者apoE4出现的频率显著高于正常对照组6。另一项研究表明，apoE4 的基因多态性与20%的VaD有关。一项关于中国人VaD与apoE4关联性的荟萃分 析表明，apoE4基因多态性与中国VaD患者的发病相关,研究还指出apoE4的等位 基因增加患VaD的风险，而apoE的等位基因有防止VaD的作用。基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMPs)的功能是重构组织损 伤和修复过程中的细胞外基质。目前为止，此家族有名成员与VaD相关。与VaD 相关的MMP4基因启动子位于（1G/2G,-1607bp),由于鸟嘌呤的插入或缺失，致使 2G等位基因和基因型的存在（2G2G和1G2G),进而增强转录相关基因的活性 [1647]。研究表明，与AD患者及正常对照组相比,VaD患者脑脊液中MMP~9的水 平明显升高,进一步分析发现，MMPs的三种启动子位点合并基因型能增强VaD的 易患性。

12血管血压因素脑血管出血或梗死与患者的凝血功能息息相关，纤维 蛋白原和凝血因子在其中扮演着重要角色。纤维蛋白原基因多态性基因型A与梗 死风险相关，随着纤维蛋白原水平的升高，VaD的风险明显升高。研究表明，纤 维蛋白原基因启动子A等位基因将增加腔隙性脑梗死的风险。在凝血因子 MVal4Leu的多态性研究中，M的缬氨酸等位基因通过增加纤维蛋白的溶解阻力， 增加血栓形成风险。凝血因子V、凝血酶原、纤维蛋白原、纤溶酶激活物 以及 其他蛋白抑制剂与非遗传性小血管梗死和VaD的风险相关62。白细胞介素6和细 胞间黏附分子1基因的多态性与缺血性脑梗死显著相关，其组合更增加了缺血性 脑梗死的发生风险2。血管内皮型一氣化氮合酶有增加不完全皮质下梗死和VaD 的风险。关于血管内皮型一氣化氮合酶基因型G94T和94TT的多态性研究表明， 两者与亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)的 C677TT多态性及血管紧张素转换酶的D/D基因型协同关联,增加缺血性脑梗死的 风险，可与高血压、糖尿病、吸烟、酗酒等进一步产生协同效应。

血管紧张素转换酶的D/D基因型和MTHFR的C677TT基因型与不完全 皮质下梗死及VaD的发病相关,认为其是脑白质病变的独立危险因素，与脑白质 的改变以及认知功能衰退密切相关M。此外,MTHFR的C677TT基因型与血管紧张 素转换酶的D/D基因型表现出协同效应。但目前关于血管紧张素转换酶D/D基因 型与脑卒中及VaD的研究尚存在争议,这可能是由种族差异或其他协同因素造成 的,也可能是样本量的问题。

1炎症与氣化应激因素同型半胱氨酸水平的升高可产生过多的活性氣 并抑制一氣化氮合酶，进而造成血管功能障碍；
同时同型半胱氨酸又促进脂蛋白 a与纤维蛋白结合，产生自由基,促进低密度脂蛋白氣化，进一步导致卒中发作和 VaD发生。

MTHFR是同型半胱氨酸代谢的主要酶类之一。MTHFRC677T的多态性与年轻患者的脑缺血相关,其TT型基因与无症状脑梗死及脑白质病变相关2。

血小板内皮细胞黏附分子1是白细胞跨内皮迁移的关键介质,其基因 的多态性是冠状动脉疾病与血清血小板内皮细胞黏附分子1水平的共同风险因素， 其水平的升高增加了脑梗死的风险,可能与VaD发病及再次加重相关。

谷胱甘肽-转移酶1具有抗氣化应激作用，其外显子4(Ala140Asp和 Glu155Glu)是基因的两个错义突变。研究表明，谷胱甘肽-S-转移酶1Ala140Asp 多态性降低了酶的活性，降低了抗氣化应激的作用，增加了脑梗死和VaD的易患 风险。

14其他研究证实,新发现的17q25基因位点与缺血性卒中的白质高信 号相关,特别是与rs994的多态性有关。同时此研究进一步说明，17q25单核苷酸的 多态性与腔隙性脑梗死并无关联。虽然17q25基因位点与白质高信号有关，但并 不是通过责任血管和小血管促进梗死发生，具体原因还未见相关报道。

最近的一项全基因组关联研究也未发现VaD与散发性CSVD间存在确 定的遗传关联。研究表明，肿瘤坏死因子基因的启动子（C-770T的T序列和 TTGAT)表达的降低可增加女性患VaD的易患性。非受体酪氨酸激酶SYK基因的 内含子的rs290227多态性增加患VaD风险。对血小板白细胞C激酶底物同源性结 构域B家族2成员的相关性研究也倾向于其对VaD有遗传易患性。

2单基因遗传性CSVD与VaD的遗传学研究 单基因遗传性CSVD主要有家族性淀粉样脑血管病 (familialcerebralamyloidangiopathy,FCAA)、伴有皮质下梗死 和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病 （cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoen-cephalo pathy,CADASIL)、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 （cerebralautosomalrecessivearteri-opathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalop athy,CARA- SIL)、伴视网膜病的遗传性小血管病、弥漫性躯体性血管角化瘤病等。

FCAA是一种因淀粉样蛋白积聚在血管壁导致的卒中和VaD,其至少 包括以下几种类型：荷兰型，是由第21号染色体APP695基因的61位密码子发生了G-C的单一位点突变；
冰岛型，位于20p112的CC基因外显子CTG突变为CAG, 并存在限制性内切酶识别位点的缺失；
此外还有Flemish突变、北极型突变、爱 何华型突变等。散发性FCAA主要与载脂蛋白E基因、早老素基因、a抗糜蛋白酶 基因、脑啡肽酶基因、Ap降解酶以及转录生长因子h等的基因突变有关。

CADASIL的致病基因是Notch基因，现已发现190多种Notch基因多态 性与CADASIL有关。Notch基因位于表皮生长因子受体的串联重复区，其基因突 变导致半胱氨酸残基的增益和损失,影响血管平滑肌功能和血管内环境的稳定， 导致这些血管平滑肌细胞凋亡缺陷，影响微血管功能，继发神经元损伤。

CARASIL的主要症状与CADASIL相似,半数患者有卒中发作,而无卒 中症状的患者主要表现为进行性脑功能损害，也可出现精神症状。研究表明， HTRA1基因突变与CARASIL 有关。

伴视网膜病的遗传性小血管疾病主要有种类型，其中遗传性视网膜病 未见有痴呆病例报道；
伴视网膜■肾病^卒中的遗传性内皮细胞病虽有卒中症状, 但也未见痴呆病例报道；
大脑视网膜血管病有卒中和痴呆症状。三者的致病基因 均定位于p211~p21,属常染色体显性遗传。目前研究认为，伴视网膜病的遗传性 小血管疾病致病基因位于p211~p21的DS157~DS564区域，具体位点尚未见报道。

弥漫性躯体性血管角化瘤病的临床症状几乎遍布全身各个脏器,在中 枢神经系统表现为卒中、感觉性神经性耳聋以及VaD,其是一种性连锁遗传性疾 病，是位于Xq22位点的a^半乳糖苷酶A基因突变,导致溶酶体X^半乳糖苷酶A功能 缺陷，鞘磷脂GB在全身各个系统的血管异常表达。弥漫性躯体性血管角化瘤病 的基因突变主要是a^半乳糖苷酶A的单错义突变、插入、重复和复合重整。

小结 目前对于单基因遗传性CSVD与VaD的遗传关联更为确定,而散发性 CSVD与VaD虽有比较多的共同危险因素，但直接相关却显得牵强和不确定，究 其原因，一方面是遗传基因的候选存在一定的困难；
另一方面，在国内明确CSVD 和VaD诊断并选取大样本进行遗传学研究也存在较大困难。通过对CSVD和VaD 的遗传学因素的深入研究，并对其进行遗传学干预以控制两者的危险因素，从而 进一步降低患病率，这不仅对这两种疾病有重要的临床价值，对整个脑血管疾病的预防与临床治疗都会是一个重大的改变，其中的社会价值更是不可估量。