放射肿瘤学 二十—世纪的放射肿瘤学

二十—世纪的放射肿瘤学

此后一百年来，随着物理与 生物科学理论的完善，特别是近30年来科学技术的 快速发展，放射治疗已成为肿瘤的三大主要治疗手 段之一。作为一种局部治疗 手段，放射治疗的目的 在于通过提高靶区剂量和(或)减少靶区周围正常组 织放 射损伤，从而不断提高治疗的局部控制率，以进 一步提高生存率和(或)改善生 存质量。大量的工作 也都围绕这一目的进行。

放射肿瘤学从根本上讲是一门综合科学，在新 世纪里，与其他学科 的综合仍将是非常重要的发展 形式，主要表现为：（1)解剖学影像与功能学影 像的 综合；
（2)物理学与生物学的综合；
（3)多种治疗模式 的综合。这些综合 的特征具体将通过以下几个方面 表现出来。

一、调强放疗(intensity modulated radiation thera¬py IMRT) IMRT是三维适形调强放疗的简称，属于精确放 疗的范畴。适形调强 放疗由Bjamgard、Kijewsld、Chin 等于20世纪70年代末、80年代初提出。近10 年 来，随着计算机技术及放射治疗计划系统的飞速发 展，这一技术已引起放射 治疗界的广泛重视，并开始 应用于临床。随着放疗技术的发展，精确放疗已经 在 逐渐取代常规放疗技术。

IMRT与常规放疗相比有很多优势：（1)采用了 精确的定位和体位固 定技术如体膜和负压袋固定， 利用CT或MRI三维重建定位，大大提高了定位和 照射精度。（2)采用了精确治疗计划，即逆向计算， 从而实现了治疗的自动优 化。⑶采用了精确照射， 即能够优化配置射野内各线束的权重，使靶区的形 状 和高剂量区分布的形状在三维方向上与靶区的实 际形状相一致，因此其剂量分 布的适形程度更高，从 而可以较大幅度地增加肿瘤剂量和(或)减少正常组作者 单位:250117济南，山东省肿瘤防治研究院 织的受量。（4)可在一个计划中同时 实现大野照射 及小野的追加剂量照射（simultaneously integrated boosting SIB)使不同靶区获得相应所需要的剂量， 同时缩短了治疗时间，具有重要的放射生物 学意义。

IMRT是采用精确定位、精确计划和精确照射的方 式，其结果可达到“四 最”的特点，即靶区接受的剂量 最大、靶区周围正常组织受量最小、靶区的定位 和照 射最准确以及靶区内的剂量分布最均匀。其临床结 果可明显增加肿瘤的局 部控制率，并减少正常组织 的损伤。

IMRT的实现方式包括：（1)二维物理补偿器；

(2)多叶准直器静态调 强；
（3)多叶准直器动态调强；

(4)断层治疗技术；
(5)电磁扫描调强等。目前， 利用 IMRT治疗头颈、颅脑、胸、腹、盆腔、乳腺等部位肿瘤 的研究均已得出 肯定性结论。Zelefsky等采用IMRT 和三维适形放疗(3CRT)分别治疗前列腺癌患 者， 在照射剂量相同(81 Gy)的情况下，IMRT靶区剂量 的分布明显优于3DCRT, IMRT组的直肠反应发生 率也明显低于3EH：RT组。利用IMRT将前列腺癌 照射 剂量提高到86.4 Gy,周围正常组织的剂量未增 加。利用IMRT治疗头颈部肿瘤， 不但可更好的保 护腮腺、脑干等重要器官，而且若采用SIB技术可 进一步提高 效率，Butler等应用该技术治疗20例头 颈部肿瘤，结果令人鼓舞。利用IMRT技 术进行乳 腺癌保乳术后放射治疗，可改善靶区剂量分布，对肺 组织和心脏的保 护效果更好。Smitt等利用SIB技术 治疗乳腺癌，与传统方法相比，患者心脏和 肺的受照 体积减少，缩短了总治疗时间，提高了原发肿瘤区的 生物效应剂量。

我院采用SIB技术治疗鼻咽癌、乳 腺癌、食道癌和肺癌等，已得到肯定的效果。

目前， 采用正向计划的CRT和IMRT,其治疗效率已得到 了很大程度的提高，而 逆向计划的实施和验证问题 仍有待进一步研究。

IMRT属于新兴的、正在发展中的技术尚需在 计划系统、计划制定、 不同临床情况下的计划选择、 ing House. All rights reserved,质量控制、计划实施 及与之相应的放射生物学等方 面做大量的研究工作。肿瘤放疗医师和放射物理 师 对IMRT潜在优势的深入认识已成为推动这一技术 进一步发展的重要动力。

尽管其技术复杂，但由于 计划制定及计划实施的自动化特征，特别是随着逆 向 计划系统软件的进一步发展及临床研究和应用的 不断深入，其效率将会明显高 于传统的放疗方法。

无容置疑，由于IMRT潜在的高效率与高效益，它必 将成 为今后放射治疗的主流形式。虽然IMRT的适形程度越来越高，但也存在许 多不确定因素，如目前 的医学影像设备尚不能显示 病变的确切范围、治疗时患者及内脏器官的运动、 个 体间剂量效应的差异、肿瘤内不同克隆对剂量反应 的异质性、剂量计算的不 确定性及剂量分割方案的 生物不确定性等，这些因素限制了这一新技术的应 用， 在今后的工作中如何减少这些不确定性，将在很 大程度上决定着IMRT及其潜势 的发展。

二、影像学指导的放疗(imaging guided radiother¬apy IGRT )和适应性 照射（adaptive radiotherapy ART) 提高肿瘤放疗控制率的方向是剂量的提高。然 而众所周知，由于肿 瘤及周围正常组织的空间位置 在治疗中以及治疗间可随时空变化而变化，如果 对 这些变化及误差不给予充分的重视，必将影响肿瘤 实际照射剂量的分布，造 成肿瘤脱靶和(或）正常组 织损伤增加，从而降低精确治疗的效果。放疗过程 中 的不确定性潜在影响因素可归纳为两个方面：（1) 系统射野位置误差:指由于在 影像诊断和计划阶段 及实际治疗阶段的错误资料传送以及设计、标记或 治疗辅 助物如补偿物、挡块和制动系统的位置错误；

(2)随机射野位置误差:指由于技术 员在进行每一次 治疗时的摆位状态和分次治疗时患者解剖位置的变 化，如呼吸 运动、膀胱充盈程度、肿瘤的增大或缩小 等引起的差异。上述误差将对肿瘤靶 区及周围正常 组织的物理和生物剂量分布产生明显的影响，在适 形调强治疗中 这种影响更为明显。精确的治疗计划 和剂量传输技术可减少受照体积，改进剂 量分布，提 高治愈率。照射野的质量保证有赖于射野验证片或 图像验证，这是 调强放疗极其重要的质量评价和控 制(QA/QC)项目。

通过70余年放射治疗实践的发展，患者定位与 固定装置的发展日趋 完善。近年来，电子射野系统 (EPID)、CT等设备已可对靶区的不确定性进行更 精 确的研究，并通过离线和在线的方式进行校正 (表 1)。

目前，在多数加速器上均可安装EPID设备，先 进的EPID设备还可进 行剂量分布计算和验证。最 新型的CT加速器也已投入临床应用。呼吸控制系 统也已有市场化产品。如将治疗机与影像设备结合 在一起，每天治疗时采集有关 的影像学信息，确定治 疗靶区，做到每日一靶，可称为IGRT。在治疗的前 若 干次治疗中，每次行一次影像学检查，并通过放射 计划系统研究其计划靶区， 然后综合分析这若干次 的结果，确定最终的修正后计划靶区(confidencfrlim- ited PTV ),可称为ART。ART还有另外一种形式， 即通过与治疗机形成反馈回路的 运动探测器，检测 器官运动情况。当靶区运动超出照射区域时，反馈 信号将使 照射自动停止以进行靶区校正。

在器官运动方面，呼吸运动的研究最为深入。

Shimizu等报道呼吸运 动引起的肿瘤动度平均为6. 4 mm。Ekberg等报道呼吸运动加上摆位误差，靶区 动 度在不同方向上分别为7.5 ~ 10.3 mm。作为体内 运动幅度最大的器官，肺的 运动影响到肺、纵隔、胸 膜、肝和上腹部肿瘤。呼吸运动的控制主要有以下 两 种方式：（1)限制患者(gating patients)即利用呼吸 控制技术(active breath cnntrol， ABC)与现代加速器 配备，使患者自计划到治疗实施中呼吸运动达到一 致性。

（2)限制机器(gating machine):即设置一个呼吸探测器监测呼吸，当呼吸动度超出 限定范围时，照 射自动停止。Shimizu等报道通过呼吸门控的方法， 可以使肿 瘤在各个方向上的运动减少到5. 3 mm以 下。Hanley等应用深吸气末呼吸控制系 统，使肿瘤 在各个方向上的运动从10 ~ 20 mm减少到2 ~5 mm。Ven den等在胸 部放疗中利用EPID实时矫正 摆位误差，尽管延长了治疗时间（65%),但减少了 61 %的治疗误差。Yan等在前瞻性研究中证实，ART 可有效地应用于常规放疗 中，大大提高治疗的精确 性。

在提高治疗精度的工作中，提高摆位的准确性、 患者体位的充分固 定、靶区的不断修正仍是基础性 的工作。针对我国国情，EPID还远未普及，而 在临 床工作中普及上述基础技术其意义更大。

三、生物适形放射治疗(biologically conformal ra¬diation therapy) 一般来说，断层影像如CT、MRI用于描记肿瘤 靶区，照射野应完整 覆盖计划靶区（PTV)并给予均 匀剂量。外照射计划中PTV内剂量均匀的要求是非常传统和保守的。在前列腺癌的放疗中，由于传 统影像学技术的限制，我们 不能充分地显示癌组织 与正常前列腺组织的差异，而将整个前列腺纳入靶 区， 这与放射治疗的理论并不一致。更重要的是，大 量研究表明，在靶体积内，癌 细胞的分布是不均匀 的，由于血运和细胞异质性的不同，不同的癌细胞核 团其 放射敏感性存在相当大的差异，而如果给整个 靶体积以均匀剂量照射，势必有 部分癌细胞因剂量 不足而存活下来，成为复发和转移的根源。但若整 个靶区剂 量过高，会导致周围敏感组织发生严重损 伤。另外，靶区内和周围正常组织结 构的剂量反应 和耐受性不同，即使是同一结构，其亚结构的耐受性 也可能不同， 势必对放疗方案的制定产生影响。以 上这些，只有通过更先进的影像学和生物 学技术的 紧密结合，才能更有效地确定。

近年来，以正电子发射断层(PET)、单光子发射 断层(SPECT)和核磁 波谱(MRS)为代表的功能性影 像技术有了长足的发展。利用1Srdg-pet可以反映 组织的代谢情况，已经成为目前最为成熟的功能性 影像技术。如通过乏氧显像 剂如氟硝基咪唑（18- FMISO)可以对肿瘤乏氧进行体外检测，通过11 C-蛋 氨酸 可检测肿瘤蛋白质代谢，通过18 F-胸腺嘧啶核苷 可检测肿瘤核酸代谢。目前研 究表明，PET的应用 可改变30%肿瘤的治疗方案。而且随着CT-PET的方向。

功能性核磁共振(MRI)技术的研究也引人注 目。核磁光谱成像可以提 供很多与生物分子有关 的、丰富的生物学信息，包括水、脂质、胆碱、柠檬酸、 乳酸、激肽等，使影像诊断进入分子时代。fMRI可 显示脑功能，反映氧供和血 管生成状态，从而为脑外 科和脑部放疗提供重要信息，使脑重要功能区得到 最 大程度的保护。利用特殊的脉冲回波动态成像技 术，可以扫描组织血液灌注、 血脑屏障渗透性，不但 可区分正常组织和肿瘤组织，还可评估肿瘤的类型 及分 级，预测和评价疗效。

功能性影像学在临床的应用已经研究了很多 年，但在改变放射肿瘤 学实践方式方面只是刚刚开 始，其对放射肿瘤学影响力可能会远远大于肿瘤学 其他方面。Ling等早在1993年就提出了多维适形放疗的 概念，近期又提出了生 物学靶区(BTV)的假说。根 据这一理论，生物靶区的定义可初步总结为：由一 系 列肿瘤生物学因素决定的治疗靶区内放射敏感性不 同的区域。这些因素包 括：（1)乏氧及血供；
（2)增 殖、凋亡及细胞周期调控；
（3)癌基因和抑癌基因 改 变；
（4)侵袭及转移特性;等等。这些因素既包括肿 瘤区内的敏感性差异，也 应考虑正常组织的敏感性 差异，而且这些因素的作用均可通过先进的综合影 像 学技术进行显示。最新的研究初步证实了其可行 性和广阔的发展空间。

MRS、PET、SPECT等影像可反映器官组织功能 的特点，属功能影 像的范畴;而X线、CT等以密度改 变为主要基础，主要反映形态解剖结构变化， 属解剖 影像范畴。这两种影像技术的密切联系，将是未来 影像学的发展趋势。

目前已经广泛开展的图像融合 技术的研究，正是这一发展趋势的体现。在未来 几 年，研究功能-解剖图像的真正融合方法仍将是影像 学研究的重要内容。这 些图像融合技术也肯定能应 用于放射治疗计划系统中，成为多维治疗计划的基 础。

目前，IMRT的发展使放射治疗剂量分布的物理 适形达到了相当理想 的程度，而生物功能性影像则 开创了一个生物适形的新时代，具有物理适形和 生 物适形紧密结合的多维适形治疗将成为新世纪肿瘤 放射治疗的发展方向。

Chao等采用Cu-ATSM作为 PET乏氧示踪剂，在头颈部肿瘤进行了体模及人体 研究。结果显示，利用Cu-ATSM PET及逆向计划系 显示的乏氧靶区剂量可达到 80 Gy而腮腺剂量大多 低于30Gy。这一研究结果证实了乏氧生物调强的 可能性。

California大学的研究人员将质子核磁光谱 成像应用于前列腺癌放射治疗计划和 治疗评估。在 肿瘤区胆碱的相对浓度较高，而正常前列腺组织和 良性增生区的 柠檬酸浓度较高。基于这一区别，他 们正在进行一项临床试验，利用IMRT计划 对高胆 碱或柠檬酸区域给予更高剂量的照射，这同样是基 于生物适形调强的治 疗模式。

四、放射增敏(radiosentization)自上世纪60年代初开始使用化学方法增加肿 瘤放射敏感性以来，以 乏氧细胞增敏为重点的放射 增敏研究一直是放射肿瘤学的重要方面。辐射增敏 剂可分为六大类:DNA前体类似物、DNA修复抑制 剂、含碘化合物、巯基结合剂、 DNA结合剂和乏氧细 胞增敏剂。传统的放射增敏剂主要包括两大类：（1) 亲电 子硝基化合物：以MISO及其衍生物为代表，但 神经毒性限制了临床应用。新型 的药物如SR-2508、 AK-2123等增敏效率更高，毒性低，已进入或完成了 临床 试验。（2)生物还原活性物：目前研究以 SR4233((rapazamine，TPZ)最为引人注 目。TPZ 最早 由美国斯坦福大学开发，对乏氧细胞有选择毒性，效 应比达50 ~ 150。在多中心n撕随机临床研究中， TPZ与顺铂联合治疗可明显提高非小细胞 肺癌的疗 效。TPZ与顺铂及放疗并用治疗头颈部肿瘤的I期 临床研究已取得了较 好的初步结果。理想的辐射增 敏剂最好能满足以下要求：（1)对肿瘤细胞有辐 射增 敏作用，而对正常细胞不增敏；
（2)对正常组织无毒 性或毒性很低；
（3) 有合适的脂水分配系数，能透入 肿瘤细胞和乏氧区，而不分布或少分布到易引 起毒 性反应的正常组织；
（4)化学性质稳定，生物半衰期 适当；
（5)在整个细 胞周期均有效；
（6)分次治疗如2 Gy时，有增敏作用。从以上要求来看，目前已 有的 增敏剂还不能完全达到上述要求。

辐射增敏剂不一定局限于化学合成药物，从辐 射敏感性的分子基础 着手，找到临床确实可用的辐 射敏感性修饰剂是很有希望的。特别指出的是， 近 年来随着人类基因组计划的初步完成及后基因计划 的开展，肿瘤基因治疗日 益受到重视，基因水平的改 变不仅是预测肿瘤放射敏感性的重要指标，更可成 为修饰放射敏感性的关键靶点。其重点可归纳为以 下几个方面。

1.抑癌基因增敏:抑癌基因的失活不但是肿瘤 因素。目前的研究主要 以p53为重点。Dahm-Daphi 回顾文献认为，p53是人类肿瘤中影响细胞生物学 和 辐射反应的最普通的突变基因。目前采用腺病毒 载体转染野生型p53基因治疗联 合放疗，在前列腺 癌、非小细胞肺癌、膀胱癌和胶质瘤等的体内外研究 中均证 实，野生型p53转染后表达稳定，无明显毒 性，抑瘤效果明显，而且可增加放射 抗拒性肿瘤的放 射敏感性。抑癌基因p16的基因治疗联合放疗增敏 也得到了肯 定。目前，在肿瘤的基因治疗临床试验 中，抑癌基因治疗占多数，因此抑癌基 因增敏将成为 今后重要的联合治疗模式。2癌基因与放疗增敏:Rrollo等提出了一个信 号转导模型试图，以解释 癌基因与辐射敏感性的关 系，认为癌基因raf、mos、PKC在此途径中起中心作 用， 其上游的一些癌基因（sis、HER-2、met trk、ras)和 下游的基因(ets、myc)也影 响放射敏感性水平。目 前，干预癌基因表达以修饰辐射敏感性的途径主要 有以 下方面：（1)导入癌基因的反义核酸；
（2)阻断癌 基因表达通路。后者的进展 尤其引人注目。例如：
针对ras活化的法尼西转移酶抑制剂（FTIs)可提高 ras突 变肿瘤细胞的放射敏感性，FTI与放疗联合治 疗头颈部肿瘤已进入临床试验阶段。

此外，HER-2/ neu基因的单克隆抗体可增加乳腺癌细胞的放射敏 感性。随着抗 HER-2单抗Herceptin通过FDA批准 上市，乳腺癌治疗出现了新的模式，被称为 乳腺癌治 疗的又一里程碑，其放疗增敏作用也在研究中。

3.自杀基因增敏：自杀基因是指编码产生将无 毒性前体药物转化成 毒性产物的酶的基因。目前研 究较多的是腺苷激酶基因TK和胞嘧啶脱氨酶基因 CD。近年来，研究人员将其与放疗相结合，一方面 通过自杀基因提高放射敏感 性;另一方面，利用辐射 可实现对自杀基因体内表达的时控调控，提高基因 转 移的靶向性和效率。目前，自杀基因联合放疗的 研究在美国已进入临床试验阶 段，将成为一种非常 具有潜力和临床应用价值的治疗手段。

4DNA损伤修复基因与放射增敏:近年来，随着 ATM、Ku、XRX等 DNA修复相关基因功能的阐明，通 过此途径修饰细胞的辐射敏感性成为可能。

Fan等发生发展的关键因子也是影响放射敏感性的重要损伤及其机制还远未細揭 示真正通过这一途径提利用腺病毒载体将ATM反义RNA导入前列腺癌PC- 3细 胞(p53突变型)，其放射敏感性明显增强。Ma- rangoni等利用pcDNA3载体将Ku86 反义cDNA导入 SV40病毒转化的MK5V1人纤维母细胞系，发现细 胞修复障碍， 放射敏感性增强。当然，由于人体放射高放射敏感性的干预性研究还有待突破。

在21世纪里，随着基因组计划的最终完成、人 体辐射损伤及修复机 制的最终诠释以及基因治疗技 术的完善，基因增敏必将成为放射增敏的重要形 式。

同时也需要指出，放射线与上述影响放射敏感性的 基因及因子之间的作用 是相互的，在放射治疗过程 中，这些基因和因子的表达情况也会发生变化，而且 目前对联合治疗的临床疗效还缺乏可靠的评价手 段。在新的世纪里，分子靶 向治疗、分子影像学与适 形调强治疗的进一步结合，势必能进一步提高放疗 的 疗效。

应当指出的是，放射肿瘤学的发展离不开其他 学科的发展，如影像 学、放射生物学、分子生物学和 计算机科学等。随着放射治疗技术的进一步完 善， CT模拟(包括模拟治疗同机设备)将成为常规方法；

适形调强放疗计划系统 将利用综合性（解剖学与生 物学影像融合）影像，使计划功能及优化过程更全 面;新型的调强放疗设备将可利用多种放射线达到 多维适形照射;以EPID及功能 检测为代表的靶区检 测与反馈体系将进一步保证治疗的精确性;新型放 射增敏 剂及保护剂的临床推广将进一步提高肿瘤放 射敏感性，并降低正常组织损伤;
各种治疗方案将通 过循证医学的方法进行论证和分析。有人曾大胆的 预言，放 射治疗学、肿瘤外科等治疗模式随着肿瘤病 因的明确，将被病因预防、基因治 疗等模式成功代 替，其有可能在不远的将来退出历史舞台。可喜的 是，在国内 科学工作者的共同努力下，相关基础研究 的水平在近年来与国际先进水平越来 越接近，有些 已经达到国际领先。展望未来，我们充满希望。