[超说明书用药的风险与管理方式探究]潜在不适当用药的风险

超说明书用药的风险与管理方式探究

1超说明书用药在临床的必要性及合理性 超说明书用药有其合理性和必要性，有些超说明书用药在临床药物治 疗中甚至发挥着重要的作用，如甲氨蝶呤(MTX),最初FDA批准的适应症是仅用 于某些恶性肿瘤的治疗，随后其适应症扩展到治疗银屑病，在此之前，MTX治 疗银屑病均是作为说明书之外的用法存在，现在MTX已经成为治疗银屑病的重 要药物，该药已被列入银屑病诊治的专家共识中[7].二甲双胍适应症为糖尿病治 疗用药，但随机对照临床试验荟萃分析的结果表明二甲双胍用于防治精神类药物 引起的体重增加是有效并安全的[8]. 超说明书用药在临床的必要性与合理性主要基于以下原因：①临床医 学是一种实践科学，在不断探索和实践中，必然导致药物使用上不断有新的发现 和经验积累，而药品说明书则更新较慢，不可能随时与临床实践保持一致，因此 药品说明书不一定代表该药目前最新的治疗及应用信息;②药物上市前临床研究 的限制所致，上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究病例较少，试验对象年龄严格 控制，导致上市后药品安全性信息和适应症不完整，如对于孕妇、儿童等特殊人 群的用药说明书通常为不详，这也是超说明书用药高发不可避免的因素。

2超说明书用药的风险性超说明书用药在解决某些临床难题的同时，也带来了更多的安全隐患。

由于超说明书用药没有大量临床研究数据的支持，没有获得药监部门的允许，因 此，超说明书用药必然存在更大的临床风险。WHO调查指出全球患者有1/3死于 不合理用药，我国医院的不合理用药现象也十分严重，占用药总数的12%~32%[9]. 据国家药物不良反应监测中心的数据显示：大量的不合理用药均表现为超说明书 用药，包括适应症、超剂量用药等[10].一项对美国FDA公布的硫酸奎尼丁引起的 38起严重不良反应分析发现，所有不良反应中仅有1例为适应症内用药，37例为 超说明书用药[11]. 超说明书用药可能给患者带来严重不良反应的同时，也意味着医疗机 构及医务人员要承担高于常规治疗的医疗风险。如2010年9月发生在上海某医院 使用“阿瓦斯汀”(贝伐珠单抗)来治疗老年“湿性黄斑变性”中，导致61人出现眼部 红肿、视力模糊等症状的群体性不良事件[12],因此超说明书用药厄需规范管理。

3我院超说明书用药的管理模式及实践 3.1制定超说明书用药的管理制度及文件 我院药学部门在研究欧、美等颁布的有关超说明书用药的法规、政策 之后，结合国内已有的超说明书用药专家共识[1],制定了具有我院管理特色的“超 说明书用药专项管理”管理制度、模式及流程。其中包括了超说明书用药的管理 制度、管理流程、临床超说明书用药申请表、临床药师对超说明书用药的药学建 议、超说明书用药知情同意书等管理类文件。

我院超说明书用药管理流程如图1所示，临床科室若要超说明书用药， 科室及医生应填写超说明书用药申请，在该用药申请中，需详细说明超说明书用 法的依据、专家共识以及诊疗指南中对于该用法的收录等。接到临床申请后，药 学部临床药师将从循证药学的角度来评价该超说明书用药的合理性及证据级别， 给出药学建议。最后很重要的一环就是临床科室医生及药学部临床药师在医院药 事管理委员会中就各自理由进行PPT演示及陈述，最后由药事管理委员会专家投 票决定是否支持该药在院内的超说明书应用，在有争议或涉及到伦理问题时，该 决定还必须提请伦理委员会进行审议。

3.2我院超说明书用药管理成效分析 我院于2013年开展“超说明书用药专项管理”工作以来，药学部门已经对临床提交的超说明书用药申请进行了多次的甄别及分析，列举了我院部分被否 决的超说明书用药申请。

在实施超说明书用药专项管理工作之前，临床科室屡见庆大霉素、氨 溴索注射液等药物的超说明书给药现象，给临床带来了很大的安全隐患，比如氨 溴索注射液中含有的氯苄烷铵(一种防腐剂),其对气道过敏反应患者可能导致支 气管收缩反应等[13],雾化吸入时极易导致不良事件发生。经过讨论及听证，我院 药事管理委员会否定了这些药物在临床超说明书应用。

超说明书用药申请被药事管理委员会否定后，药学、医务部门将联合 向全院发布不允许超说明书用药的通知，同时，在处方及医嘱点评工作中纳入超 说明书用药的点评内容，若发现临床不按规定继续超说明书用药，将对处方医生 进行相应处罚，该PDCA循环促进了我院在超说明书用药管理上的良性循环。

在医疗机构的日常用药中，也偶见超适应症用药现象。超适应症用药 的积极意义是可以及时运用前沿疗法满足罕见病患者的治疗需求、发现药物新疗 法、促进医学不断发展;但也不能排除有时医药企业为了获得更多利益，对临床 进行扩大药物适应症的宣传及推广，很容易误导临床医师。因此，对于超适应症 申请，药学部将进行更为详细的循证评价，药事管理委员会专家也将慎重讨论后 决定，当存在争议或涉及较多伦理问题时将继续提请院伦理委员会进行审议。所 列即为药物NMT超适应症用药申请在我院的听证过程及最终结论。但有时超适 应症用药却代表了当前最新最合理的循证治疗方案[14],如列入国内外疾病诊疗 指南、专家共识中的超适应症给药，这类用法一般来说患者的临床获益要远大于 临床风险，所以在管理上应列入合理用药的范畴。所列举的这些药物超说明书申 请经听证后，药事管理委员会批准我院可以有条件的超说明书应用这些药物。

我院的这种先申请，后听证的超说明书用药管理模式既能满足临床合 理超说明书用药临床实践需要，又能遏制不合理的超说明书用药现象，况且，由 于临床科室及临床药师均需对各自理由进行PPT陈述，这不仅起到使临床科室再 一次充分审视其用药申请到底有多大的合理性，也实际起到了督促临床科室在合 理用药方面自我培训的作用，另外，这种听证模式，也有助于药事管理委员会专 家对超说明书用药申请做出更为合理的决定，这对于提高医疗机构临床合理用药 水平是大有裨益的，值得推广。也正由于此，我院“超说明书用药专项管理”在2013 年7月底广东省阳光用药检查中得到评审专家的高度肯定。

4讨论超说明书用药在临床非常普遍，但又对患者的用药及临床医生自身可 能带来很大的风险，所以超说明书用药的规范管理中，世界上很多发达国家都经 历了一个较长的政策和法规调整期，目前全球有7个国家对超说明书用药进行了 立法，除印度全面禁止外[15],美国、德国、意大利、荷兰、日本等发达国家均允 许合理超说明书用药。美国药典委员会定期更新的 《USPharmaco-poeia:DrugInformation》中，对于临床广泛应用的超说明书用法予 以收录，用以指导临床医师合理用药。除此之外，美国药典委员会顾问小组会对 超说明书用药的分类管理极为细致，在综合现有文献资料和临床实践基础上将超 药品说明书用药分为“已接受的用法”,“不可接受的用法”,对“不可接受的用法”又 再细分为“不合适的用法”、“未被验证的用法”和“过时的用法”等，提醒临床医师 在超说明书用药时进行安全性监测[16].在英国，政府有专门指导药品未获批准用 法的《NHS未批准及超标签用药指南》，该指南为那些未获市场准入及在市场批 准之外药品的使用提供参照标准[17]. 在国内，近年来也有部分医疗机构在超说明书用药的管理中也进行了 一些有益的实践和探索[18],也出现了首个行业协会的颁发的超说明书用药专家 共识，但迄今为止，国家层面还未出台相关法律法规对超说明书用药行为进行明 确规定，且《侵权责任法》、《执业医师法》和《药品管理法》中涉及的相关条 款在原则上都不支持超说明书用药，因此要想真正在全国范围内合理引导并有效 监管临床超说明书用药的情况，政府机构及相关监管部门还需早日出台超说明书 用药相关的行政管理规范及安全监管措施，定期发布超说明书用药的最新信息及 相关指南，合理疏导，真正促进临床合理用药。