纳米药物的药动学研究论文（共2篇）|药动学

纳米药物的药动学研究论文（共2篇）

NDDS的突出特征表现在：①通透生物膜屏障能力强，可通过多种生物膜 屏障。如胃肠粘膜屏障，大幅提高难溶性药物生物利用度；
血脑屏障 （blood~brainbarrier，BBB)，提高脑部药物水平，增强疗效；
血眼屏障、胎盘屏 障等；
②组织器官的选择性。通过纳米颗粒粒径、表面结构或组成改变，促进药 物向病变组织富集，提高药效，降低毒副作用。如肿瘤靶向，肺靶向等；
③明显 的缓控释特性。不同NDDS，结构组成不同，但作为药物储库缓慢释药的性质相 同。

NDDS促进药物高吸收、强靶向和缓控释等效应，可以达到分子态药物不 能实现的给药目的。但是产生这些特性的原因和机制目前虽有研究报道，提出了 一些假说，但仍然还有很多问题尚不清楚。本文在已有的文献基础上，结合我们 的研究结果，对其进行了总结和阐述，旨在促进相关研究者的关注和进一步研究。

1NDDS的透膜屏障的特征及其机制 与分子态药物不同，NDDS透膜吸收优势在于：①纳米药物的超小体积和 巨大比表面，易在组织表面吸附聚集，产生局部高浓度，为表面细胞充分吸收创 造特有条件18；
②纳米药物可经穿细胞途径、细胞旁路途径和淋巴途径等多种方 式以纳米颗粒整体形式透过生物膜屏障，极大地增强了药物的透膜吸收程度。

1.1穿细胞途径吸收纳米颗粒透膜屏障机制之一是细胞的内吞机制，内吞 是调理素识别微粒，内陷形成的小囊从质膜分离入胞，与溶酶体融合，酶解或水 解释药，也可进入其他细胞，发挥疗效。内吞有胞吞和胞饮两种方式，纳米粒的 大小决定了它的内吞方式。胞吞是个高度管制过程，由细胞（包括巨噬细胞、单核细胞和嗜中性粒细 胞）吞噬吸收，涉及GTPases3的Rho家族细胞表面受体介导的信号反应，由受体 识别颗粒决定胞吞模式，微米尺度颗粒通过胞吞进入细胞。

胞饮是对液体及液体所含分散系的内吞，常见有大胞饮、网格蛋白介导、 小穴蛋白介导和非网格蛋白-小穴蛋白依赖的内吞。大胞饮是颗粒在细胞膜表面 内陷成细长管，肌动蛋白作用，包裹外界含药液体（包括纳米溶胶），末端断开 成游离小泡，穿入细胞，水溶性溶胶主要由此通路入胞9]。网格蛋白介导的内吞， 是胞外约120nm的粒子同细胞表面特异受体结合，向有被小窝集中，并与网格蛋 白连接被封装成多边形网格，经内陷形成网格蛋白包被囊泡，脱去网格蛋白形成 转运小泡，与早期内体融合，胞内消化。小穴蛋白介导内吞是，约60nm的粒子 与细胞膜表面特定直径50~100nm细颈瓶状膜功能筏形成膜区域，经小穴蛋白覆 盖成为包被小泡入胞。因小穴蛋白途径不与溶酶体融合，可以避免配体降解，以 功能活性态运至胞内或胞外[8-10]。非网格蛋白-小穴蛋白依赖的内吞具有蛋白依 赖性，发生在不含网格蛋白和小穴蛋白的细胞中，以该途径内吞，因效应物不同 可分为Arf~6依赖、flotillin依赖、Cdc42依赖、RhoA依赖四种途径，均需特定脂 类和胆固醇，具体机制尚未明确。

纳米药物一般在1~1000nm，并且多数为水分散体或体内转化为水分散体， 因此，NDDS通过细胞途径透入生物屏障膜的主要方式是胞饮，这是纳米药物的 小颗粒特性决定的。纳米药物的多种内吞途径，可单独存在，也可共存。

1.2淋巴途径吸收NDDS经口服给药时，多在胃肠道吸收，除肠上皮途径， 肠派伊尔氏淋巴结（PPs)也是吸收转运纳米粒的重要途径。PPs约占整个肠道粘 膜的1/4左右，PPs上的M细胞作为功能细胞，其吞噬作用为肠粘膜屏障打开理想 通道，构成纳米颗粒非受体转运的主要生理途径。

纳米颗粒吞噬后，通过囊性转运到M细胞释放，此时纳米颗粒以游离态或 被吞噬态存在，由淋巴循环进入血液循环，再分布至各组织器官发挥疗效。该过 程，纳米粒以完整结构吸收入血，有效避免胃肠消化酶降解和肝首过效应，对胃 肠道不稳定药物和肝中易代谢药物的吸收及抗癌药的淋巴靶向有重要临床意义。

PPs吸收是NDDS截留或摄取颗粒状药物的特有途径，吸收程度与粒径相 关。研究发现，PPs捕获的几种粒子中，小于100nm粒子数量明显高于其他粒径 的粒子约为10~250倍。在一定范围内，淋巴转运程度与粒径成反比，粒径越小， 淋巴吸收程度越大，粒径增至一定程度淋巴吸收基本不变或无法吸收。从12.3nm到54.6nm的O/O型纳米乳，淋巴转运效率大幅度下降，之后变化较小，至时与油 混悬体转运效率接近。O/O型纳米乳淋巴吸收较普通剂型大有提高，但转运分数 平均约为1/3，2/3仍是非淋巴途径入血，可见淋巴途径并非体内最主要的吸收转 运方式，但该途径吸收的数量不可小视。

1.3细胞旁路途径吸收生理结构上，相邻内皮细胞间充满间隙液，细胞顶 侧膜相连，构成紧密连接（TJ)，是细胞旁路转运屏障。常用吸收促进剂提高细 胞旁路通透性。通过改变纳米颗粒表面性质或分散介质性质，能改变细胞骨架和 TJ相关蛋白膜分布，打开TJ，改善药物胞间转运吸收。

研究表明，油基纳米体系中油相尤其是不饱和脂肪酸基油或吐温~80(T80) 等表面活性剂，可松解细胞间歇，暂时打开或加宽上皮细胞间TJ通道，使药物渗 透，增加细胞旁路途径吸收。壳聚糖溶胀时使上皮细胞电荷介导TJ蛋白结构重组， 增加细胞旁路通透性；
聚丙烯酸酯降低胞外游离Ca2+浓度来促进纳米颗粒吸收。

Kreuter提出水溶性纳米颗粒透BBB可能机制是细胞旁路途径，粒径小的易通过。

内皮细胞加入T~80修饰的纳米粒，仅45min细胞间隙明显增大，透过性增加；
同 时抑制外排，促进胞内富集。环境变化或病理条件下，TJ可被破坏，细胞旁路吸 收增加，如癌症或肿瘤。

NDDS正是通过穿细胞的胞饮、淋巴富集转运和细胞旁路途径，突破生物 膜屏障，实现小分子药物无法实现的目的。

—般认为，前两种途径是纳米颗粒的主要透入通路。

1.4分子吸收途径除了上述以纳米聚集态整体形式吸收之外，还存在分子 态吸收。当药物颗粒达到纳米水平时，药物总表面积和曲率增加，溶出速率提高。

根据开尔文公式，在纳米范围内，粒径减小，药物溶解度明显提高；
粒径减至 1040nm时，溶解度提高2~4倍，溶解度增加无疑增加了分子态药物吸收程度。

NDDS通过增加纳米药物溶解度，可以增加分子态吸收；
更主要是细胞内 吞、细胞旁路和淋巴途径以纳米整体形式吸收，增加了药物吸收途径和形式。显 然，决定药物透膜能力大小的脂水分配系数logP在这里显得并不重要。

2NDSS的体内传输特征及其机制 纳米药物进入体循环后，能否转运至全身或选择性到达某器官，与其界面 形态、组成、性质及体液性质密切相关。首要条件是纳米颗粒能混悬于血浆，为此，一方面通过人工修饰，改变纳米粒表面性质，如PEG化；
另一方面是经血浆 蛋白调理后混悬于血液。实际上纳米颗粒是以表面结合血浆蛋白（又称转运蛋白） 后，形成蛋白吸附层即“冠晕”形式而存在，再随体液转运至全身的过程。

现已发现，完整的血浆蛋白约有3700种中，有50种已经确认与纳米粒转运 有关。通过离心分离得到的纳米颗粒转运蛋白，有白蛋白、免疫球蛋白、运甲状 腺素蛋白、转铁蛋白、纤维蛋白原和载脂蛋白等。根据纳米粒大小、形状和表面 特性的差异，可吸附不同数量和种类的转运蛋白。研究发现，水溶性纳米粒（如 T40、泊洛沙姆修饰的固体脂质纳米粒、气化铁纳米粒)转运蛋白有纤维蛋白原、 lgG、lgM、载脂蛋白（ApoE、ApoA4)、甲状腺素蛋白、白蛋白等。脂溶性纳米 粒（如脂质体、含罗丹明B的聚苯乙烯粒子、各聚合物粒子转运尿蛋白有载脂蛋 白、白蛋白、纤维蛋白原、lgG、lgM、1-抗胰蛋白酶、O2-巨球蛋白等。

纳米粒以蛋白结合体形式运输而不会聚集沉淀，并转运至全身，之后被内 皮细胞以受体调节内吞方式摄取。可见蛋白转运对药物入胞效率和组织分布模式 有较大影响。转运蛋白种类较大程度地决定了纳米粒的靶向性分布。

提出T~80修饰的纳米粒，形成了ApoE吸附的冠晕促进转运，作为低密度 脂蛋白（LDL)类似物而与脑毛细血管内皮细胞LDL受体结合而增加脑部吸收；

体外使用50nm的SiO：证实了ApoE与SiO：混合的纳米粒能明显提局透BBB量， 是无ApoE时的5~6倍。

值得注意的是，冠晕是动态变化的，体内传输过程中纳米粒表面结合的蛋 白随时间而变。首先结合高丰度的白蛋白，由于其亲和性低、交换速度快，可被 低丰度、高亲和性、低交换率的纤维蛋白原代替，随时间延长被内源a-胰蛋白酶， 载脂蛋白（ApoA4，ApoA-H，ApoA-IV，ApoB和等代替。随血浆浓度增加，固 体脂质体表面结合的纤维蛋白原数量减少而载脂蛋白数量则稳固增加。纳米粒表 面吸附蛋白从5min到360min过程中311，补体C3、lgG、lgA、ApoE数量增加，白 蛋白保持不变。该弛豫过程可发生在不同器官之间转运或相邻细胞之间转运。因 此，我们可以通过改变表面特性，改变其冠晕蛋白的种类，实现NDDS的选择性 分布。

3NDSS的组织分布特征及其机制 纳米药物选择性分布，在促进药物定位释放，高效减毒方面具有独特优势。

NDDS体内分布模式与纳米颗粒形状、大小、表面形态及性质密切相关。3.1纳米药物的体积因素导致的选择性分布NDDS因体积差异实现的选择 性分布属于被动靶向分布，对纳米药物设计具有重要作用[8]。通常7~30pm的粒 子被肺机械性截留，100~200nm的纳米粒易被RES摄取后从血中迅速清除，最终 到达肝枯否细胞（Kupffercell)溶酶体中；
更大的纳米粒很快被RES吞噬而从血中 消除，到达网状内皮组织丰富的肝、脾组织；
50~100nm的能进入肝实质细胞；

小于50nm能穿透肝、胰、肠、胃的毛细管内皮，或通过淋巴传递到脾脏和骨髓 细胞，甚至可通过BBB进入脑组织；
小于10nm的微粒则缓慢积集于骨髓。肌内 注射脂质体，0nm的淋巴摄取可达到0.76，实现淋巴靶向，而较大的滞留在注射 部位。

nm的脂质体腹膜内注射给药时，小粒径的在淋巴结组织直接吸收，大粒 径的要通过物理滤过被吸收；
流经淋巴管时，被巨噬细胞吞噬，达淋巴靶向的目 的。Claudia等[36研制了平均约500nm的布地奈德纳米悬浮液，肺吸入后发现易 被肺组织滤泡机械截留，起肺靶向性作用，增强疗效。

肿瘤病变部位血管生长速度快，通透性大，基底膜不连续或有缺陷，具有 小体积效应的纳米粒，可穿过血管内皮孔隙进入肿瘤组织，不易回流，从血液循 环中选择性地渗透到肿瘤组织并聚集，即纳米粒对肿瘤的高通透性和滞留效应 (EPR效应），EPR效应促进纳米颗粒在肿瘤组织的选择性分布，增加药效，减少 毒副作用。

3.2纳米药物的表面因素导致的选择性分布研究发现，纳米粒表面所带电 荷直接影响其对蛋白质的结合。粒子大小和疏水性不变下，表面带负电的纳米粒 随表面电荷密度增加血浆蛋白吸附量增加。带正电的粒子会优先吸附于PI5.5的 蛋白（如白蛋白），带负电或酸性基团的粒子会优先吸附于PI5.5的蛋白（如lgG)。

同时还发现白蛋白和lgG优先吸附于表面带有碱基或弱酸基团的纳米粒上。

文献表明，纳米粒入血后，未修饰的纳米粒，表面吸附大量蛋白质，主要 靶向于肝和脾；
PEG修饰的纳米粒仅结合少量蛋白，可长循环于血液中；
聚山梨 醇酯（吐温）修饰的纳米粒，可穿过BBB选择性靶向于脑部。人脑脊液中ApoE 和ApoA-[也会协助药物转运，改善单核细胞吞噬，实现脑靶向性。

但是，未经人工修饰的纳米粒应分为憎水性表面和亲水性表面两种，两者 入血后，具有不同的吸附性质和能力。前者可能出现上述吐温修饰的结果，即脑 组织靶向性。后者由体积因素决定纳米粒在组织中的分布模式。如川芎嗪油基纳米乳大鼠灌胃后发现脑部组织药物含量提高了6.07倍。静脉注射聚山梨酯80包裹 的Dalargin纳米粒，脑组织药物浓度明显高于其它试验组。

研究了聚氰基丙烯酸酯纳米粒，静注后发现主要被骨髓中吞噬细胞捕获， 获得较高的骨髓药物浓度、作用时间明显增加。这表明选择恰当的聚合物，可以 获得不同的靶向效果。肠溶性材料如丙烯酸树脂修饰的口服纳米粒还可以达到结 肠定位释放的效果。

4NDSS的缓释特征及其机制 减小粒径常被认为是长循环方法之一，因为较小纳米颗粒在体内可有效避 开RES吞噬。负电荷表面在体内易被清除，中性表面更适合长循环，故常用非离 子表面活性剂修饰。

表面活性剂吸附层增加，吞噬功能下降，一般表面层厚度大于10nm能有 效发挥空间位阻作用。

此外，NDDS的药时曲线常出现双峰现象5。原因之一可能是NDDS吸收先 以分子态吸收，后以纳米态吸收，由于两者吸收速度不一致导致双峰；
其二可能 是血中纳米药物先进入组织后，再与血液之间重新分配，存在二次分布，出现双 峰。药时曲线的双峰现象无疑延长了药物的体循环时间，增加药物在病变部位的 作用效果。

NDDS具有缓释特性的另一原因可能是药物吸收尤其是胃肠吸收，有明显 量是通过淋巴入血，但因淋巴液流动缓慢，体循环一周约24h，淋巴系统充当一 个大的药物储藏供应库，通过交换持续向血中补充药物，虽然该途径出现血药双 峰现象的可能性不大，但能明显延长血药时间。

与分子态相比，NDDS具有相对较长的半衰期和MRT，清除率降低，Tmax 延迟，血药浓度峰谷比减小，缓释性显着；
不仅减少给药频率，避免血药浓度峰 谷变化导致的不良作用，而且能够增加药物稳定性。可见，因NDDS的特有吸收 和分布效应，无需制剂设计即可实现缓控释，对于慢性疾病和肿瘤疾病治疗具有 重要意义。

5结语 NDDS开创了一条全新的给药技术，它除了具有分子药学的一般性能，更主要的是在纳米尺度上产生出许多新的特有的生物活性，带来特有的药效。随着 对NDDS的深入研究和认知程度的提高，纳米药剂学、纳米药理学、纳米药效学、 纳米毒代学等定将会引起关注和发展，随之伴随着的是一个新的医药理论和实践 体系的产生。

作者：袁媛1孙亚楠1、鲁传华12(1.安徽中医药大学药学院；
2.安徽省中药 研究与开发重点实验室，安徽合肥230031） 第2篇：纳米药物的药动学研究现状 纳米药物，指通过一定的微细加工方式直接操纵原子、分子或原子团、分 子团，使其重新排列组合，形成新的具有纳米尺度的物质或结构，即一种具有同 生物膜性质类似的磷脂双分子层结构载体的药物，包括纳米脂质体、纳米囊、纳 米球和聚合物胶束等。纳米药物的分散粒径在1~1000nm之间，与传统给药形式 的药物以游离的分子态被吸收相比，纳米药物有大部分量以纳米聚集态形式被吸 收，同时兼有分子态吸收，从而具有不同的体内过程，并产生特殊的生物活性。

自上世纪末纳米技术首次应用于制药研究以来，目前对纳米药物的研究已成为药 学领域的热点之一，并逐渐形成了一门新兴的学科一纳米药学及其分支-纳米药 动学。本文对近年来纳米药物的药动学研究现状进行综述。

1提高口服药物生物利用度 1.1增加药物的溶解度一直以来，对于难溶性药物，尤其是既不溶于水， 又不溶于脂的药物，其口服吸收不规则，生物利用度低，限制了其临床应用。纳 米技术通过将水溶性不佳或难溶药物的分子制成囊状物或包在聚合物基质中加 工成纳米颗粒，增大其比表面积，从而增大了药物的溶解度，大大提高了这类药 物的生物利用度。SHE等采用自乳化溶剂扩散工艺制备了灯盏花素纳米混悬剂， 并对其在大鼠体内的药动学进行了研究，与粗混悬剂相比，纳米混悬剂显着提高 了灯盏花素在大鼠体内的生物利用度，其大鼠灌胃绝对生物利用度从（1.3±0.9)% 提高。姜黄素具有明显的抗肿瘤活性，由于其安全性高、价格低，具有很大的开 发潜力。但由于水溶性差、生物利用度低，限制了其作用的发挥。

纳米技术的应用可以明显改善姜黄素的溶解行为，提高其生物利用度，使 得该药物的开发潜力大大提高]。紫杉醇是最有效的抗癌药之一，由于该药水溶 性差，一般将其配制在CremophorEL和脱水乙醇(50：50，v/v)的混合物中制成制 剂，但其中的CremophorEL和脱水乙醇会带来一系列的严重不良反应。因而，对紫杉醇的制剂改造是一项迫切的任务，纳米技术在这一问题的解决中起了关键作 用。制成纳米囊后，紫杉醇的溶解度大大增加，同时纳米材料有效地包埋了紫杉 醇，防止其在循环过程中的降解，因而使得该药的半衰期大大延长，药代动力学 行为明显改善，同时与辅料相关的副反应大大降低。

1.2增加胃肠道吸收由于纳米技术将药物粒度减小为亚微粒水平，而胃肠 道易吸收完整的多聚粒，因此，可通过胃肠道淋巴样组织的集结淋巴结内M细胞 机制摄取，减弱首过效应，提高生物利用度°9。张建军等0研究了头孢泊肟酯制 成纳米混悬剂后在大鼠体内的药动学，结果表明制成纳米混悬剂后，头孢泊肟酯 在胃肠道的吸收发生改变，避免了肠腔内胆碱酯酶对其的水解，首过效应降低， 生物利用度增加。沙先谊等11采用乳化聚合法制备了阿苯达唑聚氰基丙烯酸正丁 酯纳米球，该纳米球一方面增加药物的溶解度，另一方面小肠M细胞对纳米球的 主动摄取，增加了药物的吸收。金鑫等2研究了原人参二醇脂质立方液晶纳米粒 在大鼠体内的药动学，研究显示制成原人参二醇脂质立方液晶纳米粒可以促进原 人参二醇在胃肠道的吸收，其相对生物利用度为原料药的166%。

1.3提高胃肠道稳定性蛋白质和多肽药物是近年来医药研发领域发展最迅 速的部分，目前已批准上市的药物多达40余种。与传统药物相比，这类药物药效 高、不良反应少，且不容易发生蓄积中毒，但由于其结构的不稳定性，使得这类 药物很难通过胃肠道给药来吸收，目前几乎全部采用注射给药。口服纳米粒载药 系统，可以防止药物被胃肠道的酸和酶的破坏，改善药物吸收，控制药物的释放， 提高生物利用度M，对于蛋白质和多肽药物来说，制成纳米给药系统是一个很有 潜力的发展方向。胰高血糖素样肽1(GLP4)是肠粘膜的内分泌L细胞释放的一种 肠降血糖素样肽，具有独特的抗糖尿病潜力，但该药物在胃肠道不稳定，吸收率 低，限制了其开发。一种以二氧化硅为基础的pH值敏感纳米给药系统增加了GLP4 对肠道酶的稳定性，与天然GLP4相比，在该纳米系统中GLP4的半衰期明显延长， 以腹膜内的GLP4作为参比，它的相对生物利用度达到35.67%。

—项研究显示，聚乙二醇（PEG)包膜的PLA纳米粒能够增加蛋白质类药物 在胃肠道的稳定性。将1251标记的破伤风类毒素分别包里入PLA纳米粒 （PLA-NP)和聚乙二醇（PEG)包膜的PLA纳米粒（PLA~PEG4P)中，大鼠口服给 药后的体内实验表明，PLA~PEG~NP在血液和淋巴管中的放射性活性抗原水平 明显高于PLA.P。

韩丽娜等6对维生素Bu修饰的透明质酸纳米粒口服递送胰岛素的体内外 性质进行了评价，结果表明，VB12修饰的透明质酸纳米粒能够增加胰岛素的稳定性，促进胰岛素跨过Caco4细胞单层膜，并且其对糖尿病大鼠的口服降糖作用 优于胰岛素溶液。

2延长药物在体内的作用时间 纳米材料颗粒在体内不易被作为异物排斥，并且对组织、血液、免疫等具 有生物兼容性，纳米粒亲水性的表面可以避免单核细胞吞噬系统的吞噬，从而提 高了纳米粒在血液中的循环时间。王刚等E7]制备了槲皮素长循环纳米脂质体， 药动学研究表明，以乳化蒸发-氏温固化法制备的QUE-CNL可延长槲皮素在血浆 中的循环时间，有利于增加药物疗效而减少给药次数。李卉芳等M制备了表面修 饰的灯盏花素聚乳酸纳米粒，并研究了其在大鼠体内的药动学，结果表明，静脉 注射同一剂量的药物后，纳米药物与游离药物相比生物半衰期明显增加，药物在 体内的循环时间明显延长，并且大粒径纳米组的AUC与小粒径纳米组相比有显着 性统计学差异。李颖芳等19以PLGA为载体，采用改良的自乳化溶剂蒸发法制备 了利福平-PLGA纳米粒，同时研究其雾化吸入给药后在大鼠体内药动学特征，结 果显示，该制剂能明显延长肺部滞留时间，减少药物的全身暴露，降低给药频率 和剂量，减轻不良反应。

3改变药物的体内分布，达到靶向输送的目的 药物在与纳米粒子或纳米胶囊形成复合物后，能够根据不同的治疗目的， 在给药后经血液循环选择性地分布于特定的组织器官或细胞，甚至细胞内靶结构， 从而达到靶向治疗的目的。纳米药物的这种靶向分布能够在最大限度的发挥药物 疗效的同时将不良反应限定在最低程度。

3.1脑靶向分布血脑屏障的存在对于防止有害物质入脑、维持脑部内环境 的稳定具有重要作用，但另一方面它也限制了多种药物向脑内的转移，约有98% 的小分子药物和几乎100%的大分子药物无法通过血脑屏障进入脑内，从而难以 发挥疗效。纳米药物的超小体积使得其容易经穿细胞途径、细胞旁路途径和淋巴 途径等方式，以纳米颗粒整体形式透过生物膜，从而增强了药物的透膜吸收程度。

脑靶向纳米药物可穿过血脑屏障，在脑内蓄积达到一定治疗浓度，从而成为中枢 神经系统疾病治疗的一种新型靶向给药系统。

Lin等M以Tween80修饰PBCA作为药物载体，以辣根过氧化物酶HRP和绿 色荧光蛋白GFP为模型药物制备了纳米粒。实验结果显示，在脑损伤的模型鼠给 药后4h，纳米粒能有效地将模型药物递送入脑部。神经毒素是一种镇痛肽，等124研究利用该型壳聚糖将其制成纳米粒，并评价了其在大鼠的脑内的药代动力学行 为，研究显示，其在给药后150min脑内浓度达到峰值，在给药后480min仍可检测 到神经毒素。

3.2肝脏靶向分布肝脏是人体内最重要的代谢器官，肝脏疾病是威胁人类 生命健康的重要疾病之一，除手术治疗之外，药物治疗是肝脏疾病，尤其是肝癌 的最重要的治疗方法之一。但传统的药物制剂给药后通常全身分布，当达到杀伤 癌细胞的浓度时，对正常组织也会造成严重伤害，并且由于药物的非靶向性分布， 到达肝脏的药物很少，使得在给病人带来巨大的化疗痛苦的同时，疗效却甚微。

因而，通过剂型或给药方式的改革来突破化疗药物的瓶颈越来越受到重视，而其 中肝靶向纳米药物的研究已取得很大进展。肝靶向药物递送系统指的是采用物理 或化学的方法将特定的配基引入药物载体，通过配基与细胞膜上的受体发生特异 相互作用，介导细胞实现对修饰有配基的载体材料的高效内吞，从而达到靶向递 送的目的。与传统给药系统相比，肝靶向药物递送系统能够将药物、基因等化学 物质选择性地输送至肝脏，提高其在肝脏部位的浓度、延长其在肝脏的滞留时间， 从而达到减少用药剂量和给药次数，降低药物不良反应的目的25-7。Shi等M等研 究了含有3pN-(N"，N"-二甲基氨基乙烷）氨基甲酰基]胆固醇（DC^CHOL)阳离子 脂质体（CL)和和豆甾醇糖苷修饰阳离子脂质体（SG/PEG4L)对小鼠肝实质细胞 的靶向能力，结果显示尾静脉注射给药后，CL和SG/PEG-X都聚集于肝脏，其中 SG/在给药0.5h后，在肝脏的累积分布量达到75%，并在肝实质细胞中的浓度为 非实质细胞中的2.9倍，显示出出色的肝靶向能力。抗癌药物由于对癌细胞的选 择性差，在治疗量会对正常细胞造成很大伤害。由于胰岛素受体在某些肿瘤细胞 的细胞膜上有很高的表达，因而预测使用胰岛素作为载体能够降低这类药物的不 良反应。在这一理论指导下，Liu等^制备了米托蒽醌-胰岛素偶联物，并以荷瘤 肝癌小鼠为肿瘤模型，研究了该制剂的药代动力学行为，结果显示，与原料药相 比，该偶联物具有较高的肿瘤靶向性和较长的血液循环时间，在体内的平均驻留 时间达到了，并且对其他组织的毒性降低，表明其能选择性地杀伤肝癌细胞，降 低药物对正常肝细胞的损伤。

3.3骨靶向分布骨骼是人体的重要组成部分，但是由于骨组织硬度大、渗 透性差和生理生化过程特殊，常规的给药途径很难使药物转运至病灶部位。在骨 疾病的治疗过程中，通常采用静脉注射，增加剂量的方式才能在骨组织中达到有 效的治疗浓度。这样不仅降低了药物的治疗指数，而且也会对非骨组织或器官造 成不必要的毒副作用。骨靶向给药则可以特异性地将药物转运至骨组织，从而减 小其在非骨组织的分布，提高疗效，降低副反应。李伟等60合成了一种双膦酸盐和亲骨核素为导向、化疗药物和P射线协同发挥作用的骨肿瘤靶向治疗系统，并 验证其靶向性。结果显示，偶联物在体外对羟基磷灰石具有良好的吸附性能，在 小鼠体内放射性计数分布显示骨组织中的强度远远高于其他脏器，在3h左右药物 在骨组织中的浓度达到峰值，显示了良好的骨靶向性。

郭佳等制备了4种具有骨靶向性的柔性纳米脂质体分别为P407修饰的 UL(P-JL)、修饰的UL(12-JL)和EDTMPA修饰的UL)]，并对其骨靶向性进行了评 价。药物动力学研究显示，N-JL在小鼠体内的代谢属于二室模型，而P-JL、12-JL 和E-JL则属于三室模型，表明三种化合物的表面修饰使UL在小鼠体内的分布改 变，从原周边室向深外室和浅外室变化。对峰浓度、药时曲线下面积、总靶向效 率等指标的计算显示，三种修饰脂质体均具有一定的骨靶向性，P-JL主要作用于 骨髓，而12-JL和E-JL则更趋向于骨基质分布。

3.4淋巴靶向性多项研究报道，淋巴结转移是肿瘤细胞转移的重要途径之 也是术后肿瘤复发的最主要原因。传统的化疗方式通常采用静脉注射或动脉介入 的方法，这些给药途径很难将药物传递到淋巴系统中，无法在肿瘤细胞中在较长 的时间内维持一定浓度，因而对淋巴中的肿瘤细胞的杀伤力有限，并且容易引起 全身不良反应严重。陈浩等M以纳米活性炭为载体，研究了阿霉素的纳米活性炭 在治疗恶性肿瘤淋巴道转移中的应用效果。动物体内显影研究显示，注射给药后， 阿霉素主要分布于淋巴组织，阿霉素的纳米活性炭制剂组大鼠的咽窝淋巴结肿大 程度较单用阿霉素治疗组明显减轻，而且淋巴结质地软，无出血坏死。孙明磊等 M研制了一种淋巴靶向平阳霉素制剂，该制剂在口腔周局部注射后能够有效地分 布于淋巴组织，使淋巴转移灶获得有效治疗。

3.5肿瘤靶向分布常规化疗药物体内特异性分布差，且肿瘤细胞具有一定 抗药性，这均会影响治疗效果。纳米药物可以特异性地分布于肿瘤组织中，使肿 瘤细胞内药物浓度升高，而对正常细胞影响小。发现，磁性白蛋白在磁场的吸引 下，可浓集于肿瘤细胞的周围，在上述理论的指导下，张琦等M研究了2种紫杉 醇注射剂在荷瘤小鼠体内药动学与组织分布，与传统紫杉醇注射液相比，白蛋白 紫杉醇纳米粒制剂的瘤组织分布靶向性增强，药动学特性显着改善。童珊珊等 B7]的研究发现，半乳糖化阿霉素白蛋白纳米粒可以改变阿霉素的体内分布特征， 对肝表现出明显的靶向性，而血、心、肺、肾中的药物分布则减少。Zhang等68 成功合成了肝官能化氧化铁磁性纳米粒子（DNPH)，该纳米制剂具有极强的肿瘤 靶向性，肿瘤组织中的药物浓度比正常组织高约8倍。施斌等69]选择羟喜树碱为 小分子模型药物，探讨PEG-PHDCA对小分子药物的长循环和肿瘤靶向作用的影响，结果显示，经修饰后的纳米囊泡具有良好的肿瘤靶向性，对S180肉瘤小鼠的 抑瘤作用增强，且不良反应降低。三氧化二砷是中药砒霜的主要成分，近年研究 发现，它能使急性早幼粒细胞白血病（APL)获得临床缓解，对肿瘤细胞具有杀 伤作用[40。但由于三氧化二砷的强毒性，传统的给药方式必然会带来严重的全 身不良反应。杨国夫等将纳米技术与临床医学相结合，以乳酸羟基乙酸共聚物 （Polylactic-glycolicacid，作为载体材料，镁铁铁氧体作为磁性材料，制备了AsO 铁氧体磁性纳米粒（AS2〇3-MNPs)，并考察了其磁靶向性。研究结果显示，该 制剂具有较强的磁靶向性，在小鼠肝脏组织中药物浓度-时间曲线下面积（AUC)、 达峰浓度（Cmax)和消除半衰期均明显增加。

综上所述，作为一种具有巨大开发前景的新型给药系统，纳米药物在医药 领域的发展必将会对疾病的诊断和治疗带来深远的影响，而纳米药动学作为纳米 药学研究的一个分支，其研究将大大促进纳米药物的安全、有效、合理应用，对 纳米药学的加速发展有极大的促进作用。

作者：谭文超，左金梁，吴秀君