肿瘤学怎么样 CBX8在肿瘤学中的研究进展

CBX8在肿瘤学中的研究进展

[关键词]多梳蛋白复合体；
CBX8蛋白；
结直肠癌；
食管癌 [中图分类号]R979.1[文献标识码]A[文章编号]1673-9701（2017） 16-0166-03 1978年，E.B.Lewis通過对果蝇胚胎发育调节机制的研究，首次发现 了多梳蛋白家族（PCG），并证实它们通过抑制Hox基因控制果蝇体节的分化[1]。

近年来的研究表明，在哺乳动物体内，PCG本质上是一类在染色质水平上通过表 观遗传修饰调控靶基因的转录因子，主要功能是使靶基因转录受到抑制进而沉默 [2-3]。与胚胎干细胞的分化、X染色体的失活、细胞的衰老和增殖及肿瘤的形成 等有关[4-5]。本文就关于PCG基础研究获得成果与临床研究得到的结论进行综合 论述，阐述CBX8在肿瘤学研究的前景，并为下一阶段对CBX8在结直肠癌中的研 究做好理论基础。

1polycomb蛋白复合体 1.1PRC的组成和功能 PCG通常以多梳蛋白复合体（PRC）的形式存在，目前研究最多的是 PRC1和PRC2。PRC1的主要功能是维持维持染色体的沉默状态[6]，PRC2的主要 作用是使位于组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27）甲基化[7]，起到对靶基因长期 抑制的作用。

1.2PRC1的构成及其主要作用 在对果蝇的研究中发现，在果蝇的染色体中有与PCG结合并导致靶基 因转录沉默的区域称之为PRE（polycombresponeelement），PRC2被招募后，可 催化亚基EZH2将H3K27三甲基化，使其成为停靠点，招募PRC1，进而通过抑制 RNA聚合酶结合、染色质聚集等机制启动基因沉默[8-9]。PRC1是由Pc蛋白，Psc 蛋白，Ph蛋白和Sce蛋白构成。Pc蛋白参与了PRC1的招募。在人的基因组中至少含有8种Pc蛋白，每一个都包含一个N末端的染色质，它们都参与了异染色质、 基因表达等的调控，均具有C-末端的多梳阻抑盒，其作用是参与转录抑制并绑定 到其他的PRC1复合组件。所有的同源CBX都有DNA结合序列，AT-钩或是AT- 钩样序列，其不太保守的序列可能在具体指导每个CBX家族成员的染色质中的不 同区域发挥作用[10]。

1.3CBX蛋白的分子功能 对多种类型的细胞中CBX蛋白的功能进行了研究，而 INK4A/ARF/INK4B位点是最早被确定的含有CBX蛋白的PCR1的靶基因。该位点 基因编码的三个肿瘤抑制基因在细胞周期的抑制、衰老及诱导细胞凋亡发挥了中 心的作用[2]。CBX基因的敲除与细胞减少增殖有关，相反，一些原代基因的过 度表达导致细胞寿命的延长[11]。CBX8也被称之为HPC3（human"spolycomb3）， 最初被表征为转录阻遏。周等[12]发现DNA的氧化损伤引起CBX8表达的上调和 沉默导致更严重的DNA损伤，表明CBX8在DNA修复过程中起重要作用。MA等 表明在小鼠的胚胎干细胞中CBX8的过度表达可促进分化，减少增殖和二次克隆 [13]。CBX8也被报道，可以通过直接结合INK4A-ARF位点，调节成纤维细胞的 有丝分裂，异常的CBX8表达可以导致细胞的无限增殖[14]。

2CBX8在多种肿瘤中的研究 2.1CBX8在食管癌中的研究 有学者基于抵抗放化疗的食管癌CBX8高表达的特征，研究发现CBX8 在食管鳞状细胞癌中的表达明显高于癌旁组织中，其增长程度与患者的TNM分 期成正比，且放化疗后CBX8的整体表达水平是调高的[15]。推测放化疗导致肿 瘤细胞DNA的损伤，CBX8被招募到损伤位点，作为转录抑制蛋白，抑制转录过 程，降低RNA聚合酶的活性，避免损坏的mRNA的形成，招募EZH2和EED，参 与DNA损伤的修复。在CBX8的敲除后可导致大量的γ-H2AX的显著增加，提示 CBX8的消耗导致大量DNA损伤。这种损伤进一步降低肿瘤细胞对RI和过氧化氢 的敏感性。此外，食管癌中，CBX8有致靶向细胞的基因组畸变的功能证据[16]。

所以说，CBX8可能是致癌基因，促进肿瘤细胞的增值，提高肿瘤对化疗的抵抗 [17]。

2.2CBX8在乳腺癌中的研究在体内，多种应激信号，包括端粒功能障碍、癌基因激活、缺氧和 DNA损伤也诱导细胞的衰老，称为应激诱导的过早衰老（SIPS），可以抑制肿 瘤细胞的增生，防止体内衰老的细胞和癌变的细胞的增值。CBX8通过与SIRT1 （stress-inducedprematuresenescence）的合作调节人乳腺癌细胞中的早熟。CBX8 与SIRT1合作促进P53的乙酰化，和抑制其靶基因P21WAF1的表达，从而诱导乳 腺癌细胞的早衰[18]。此外，基因组分析显示CBX8积极调节Notch信号通过维持 H3K4me3水平Notch网络基因启动子。CBX8蛋白可能在促进乳腺肿瘤发生中的 起到关键作用[19]。

2.3CBX8在结直肠癌中的研究 在结直腸癌中，CBX8可能主要通过抑制P53及其下游的P21，在细胞 周期的进程和细胞增殖中起着重要的作用。同时CBX8可以直接抑制启动子 ITGB4，调节Rho4的活性，发生转移。唐建军等[20]的研究表明，结直肠癌患者 中CBX8的高表达与发生远处转移率低及预后良好有关。敲除CBX8基因，可增加 CBX8的迁移、侵袭和转移。在体外，胰岛素样生长因子-1（IGF1）可以通过促 进CBX8的表达促进结肠细胞株HCT116的细胞增殖[21]。

2.4CBX8在白血病（MLL）中的研究 近来的一些研究表明，CBX8可以作为混合系白血病MLL-AF9融合或 是MLLENL中转录激活及白血病转型的重要辅酶，这是违反其在转录过程中起转 录抑制作用的[22]。ENL与CBX8间的相互作用消除了PRC1复合物的转录抑制活 性，是造血细胞高效转化所必须的。同时CBX8与H3K79的甲基转移酶竞争与AF9 的结合，导致ENaCa靶基因的上调。CBX8与MLL-AF9和TIP60的交互作用对于 MLL-AF9诱导的转录激活和白血病是必须得[23]。

3小结 PRC1有数以千计的靶基因，通过与其作用达到调控细胞分化、细胞 的衰老、肿瘤的发生和转移等作用。CBX作为其核心成分，与各个组份间的相互 作用和协调，在多个环节中发挥作用。除上述几个主要的肿瘤外，有研究表明 CBX8还与胃癌及淋巴细胞瘤等相关[24-25]。CBX8作为CBX同源蛋白中起到关 键性作用的一部分，在多种肿瘤组织的蛋白水平高表达，但与肿瘤的发生、转移 间的具体机制尚不是特别明了。随着人们对CBX8的深入研究，CBX8可能作为较 特异的标志物对肿瘤的分子诊断、转移、预后等判断有一定的临床意义。作者：杨冲等