新药药物依赖性的研究论文（共2篇） 药物依赖性的论文

新药药物依赖性的研究论文（共2篇）

后者是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的 强烈渴求和强迫性觅药行为。依赖性倾向可以在动物或人体的药物研究过程中反 映出来。

非临床药物依赖性研究可为临床提供药物依赖性倾向的信息，获得的非临 床试验数据有利于指导临床研究和合理用药，警示滥用倾向。

本文结合当前我国药物依赖性研究的现状，对近年来新药药物依赖性研究 与评价中的相关问题进行简要的分析。

1药物依赖性研究与评价方法 1.1躯体依赖性 反映受试物躯体依赖性的试验方法主要包括自然戒断、催促戒断和替代实 验，无论是自然戒断还是催促戒断，动物都会出现一系列程度不同的表现，但不 是所有戒断症状在一个受试动物身上都能出现。由于每种方法观察的指标都不相 同，可结合药效学、一般药理学表现选择适当的方法。

1.2精神依赖性 反映受试物精神依赖性的试验方法主要包括自身给药试验、药物辨别试验、 条件性位置偏爱试验和行为敏化试验。自身给药实验方法建立于上世纪60年代初 期，该模型类似于人类自身给药行为的动物模型，在评价药物精神依赖性潜力方 面具有很高的可信度，但由于其需做颈静脉插管，通 过保护管与恒速输液泵相连，实验维护具有一定的困难；
药物辨别试验方 法也始于上世纪60年代初[¥由于对动物进行了严格的辨别训练，一般模型比较稳 定，敏感性也比较高，可进行剂量关系研究。该方法结果可靠，是评价药物精神依赖性潜力的重要方法，但其实验周期长，一般需数月才能获得实验结果[%位 置偏爱试验是上世纪70年代末建立的，由于实验周期短，简便易行，被广泛应用 于药物依赖性的预测和评价，但此实验在行为观察方面耗时长，且难以进行剂量 比较，同时影响因素多，结果较难分析。行为敏化理论是RQbinscn等于1993年提 出的，在随后的几年间，这一理论被不断修改和完善。行为敏化是指反复、间断 给予依赖性药物（如吗啡、苯丙胺、可卡因、尼古丁、酒精）后动物对依赖性药 物的行为效应增加["间断性给药是行为敏化形成的必要条件。间断性给药有两种 方法，其一：连续给药后，停药一段时间（数日、数周、数月甚至1年以上）用 小剂量的药物激发；
其二：直接间断性给药，在最后1次给药后观察行为敏化。

2获取可靠信息的实验条件 由于依赖性研究是药物非临床安全性研究的一部分，根据《中华人民共和 国药品管理法》及其《实施条例》的规定，必须执行“药物非临床研究质量管理 规范（GIP)”。

目前，国内进行过药物依赖性研究的单位较多，包括多家专门从事药物依 赖性研究的研究所、部分医药院校的一些相关实验室以及部分通过了国家认证的 GLI实验室等。从新药研究申报的资料分析，只有少数专门从事药物依赖性研究 的研究所进行的新药药物依赖性试验，其实验设计、实验条件控制等较为周密， 而这些研究所的实验室却都没有通过国家科技部或食品药品监督管理局的GLP 认证。

非临床安全性试验条件及相关质量控制和管理手段，对其试验结果的可靠 性具有非常重要的意义。针对现状，通过多次与相关药物依赖性研究及其他非临 床安全性研究方面的专家沟通、交流及专题会议讨论认为，国家对药物依赖性实 验室尚无GLP认证标准，也未组织过相关的论证，考虑到目律、法规的衔接，除 了国家食品药品监督管理局有专门规定的类别和剂型的新药外，可不要求药物依 赖性试验在认证的GLP实验室进行，但应明确实验条件及相关的质量控制措施， 且基本符合药物非临床研究质量管理规范的相关要求。

反映受试物躯体依赖性的自然戒断、催促戒断和替代实验，其设备要求相 对较为简单，试验操作人员掌握相关技术也比较容易，在了解每个受试物的理化 性质、动物的敏感性的基础上，认真摸索给药剂量、给药频次、给药周期等，严 格控制实验条件，仔细观察各项检测指标，其实验结果是可靠且可评价的。当前 新药申报资料中，对于一些具有明显镇静催眠、镇痛的药物及用于戒毒的药物，根据相关法规及技术要求进行了躯体依赖性试验，但进行该试验的研究单位较多， 各单位的实验条件及相关人员熟练程度相差较大，存在的主要问题是实验设计不 严谨，未说明给药剂量、给药频次、给药周期的选择依据，有的实验机械性地按 相关技术要求采用雄性动物，但却未考虑其药动学在不同性别方面的差异。

反映受试物精神依赖性的自身给药试验、药物辨别试验、条件性位置偏爱 试验、行为敏化试验等，对于专门的药物依赖性研究单位而言，这些试验对实验 设备、条件一般都具备，但非专门的药物依赖性研究单位往往无相关的设备，更 无严格的试验管理及操作规程，特别是该试验对操作人员的熟练程度要求较高， 目前国内能很好地开展这些试验的单位不多，从申报资料看，大多数都是由个别 国内有较大影响的药物依赖性研究单位完成的，但有些试验也存在一些问题，主 要是由于试验设计时未能充分考虑到受试物的特点，如在进行中药的精神依赖性 试验时，未能结合中药成分复杂、干扰因素多、给药剂量大，主要药效学及一般 药理学、急性毒性、长期毒性实验结果等进行实验设计，导致不能很好地评价其 实验结果。

在药物依赖性试验的新药申报资料中，曾有阳性药未得出阳性试验结果， 说明该试验可能是实验设计、或实验设备、或操作人员等方面存在问题，这样的 实验结果无法评价。

3根据药物的作用特点进行相关的依赖性实验 滥用潜力的药物分为麻醉药品和精神药品两大类别，前者包括阿片类、可 卡因类和大麻3类，后者包括镇静催眠药、中枢兴奋剂和致幻剂3类，此外，还有 一些具有药物依赖性或滥用潜力的物质，如酒精、烟草和挥发性有机溶剂未被列 入国际公约管制18。凡是依赖性药物都有精神依赖性，而躯体依赖性在中枢神经 系统抑制性药物（吗啡、乙醇、巴比妥酸衍生物）中表现较强，中枢神经系统兴 奋性药物可卡因）不产生身体依赖性。一般将精神依赖性也称作成瘾，成瘾后的 用药目的是追求精神效应，如欣快感，有强烈的渴求感，出现觅药行为等，是一 种心理反应。躯体依赖性是药物的生理反应，大多数人长期使用具有依赖性的药 物，突然停药会出现戒断症状，表现为流涕、流泪、哈欠、腹痛、腹泻、周身疼 痛等。原因是由于长期用药，体内内源性阿片类物质内啡肽、脑啡肽等分泌水平 下降，突然停药，内平衡失调，出现戒断症状。如果采用逐渐减剂量停药方法， 内源性阿片可随之逐渐恢复正常水平，可以避免戒断症状出现。

根据以上认识，对于新药的研究，为发现其是否存在潜在的依赖性，以下情形的药物应进行药物依赖性试验：①与已知具有潜在依赖性化合物结构相似的 新的化合物；
②具有麻醉、镇痛、镇静催眠、中枢兴奋、致幻等明显的中枢神经 系统作用的药物；
③复方中含有己知较强依赖性成分的药物；
④直接或间接作用 于中枢阿片受体、大麻受体、多巴胺受体、去甲肾上腺素受体、5羟色胺受体、 N胆碱受体、7氨基丁酸受体、苯二氮萆受体等受体的药物；
⑤己知代谢物中有 依赖性成分；
⑥拟用于戒毒的药物；
⑦原认为不具依赖性，而在临床研究或临床 应用中发现有依赖性倾向的药物。

由于目前在中枢神经系统兴奋性药物中尚未发现具有明显的躯体依赖现 象，对于具有中枢神经系统兴奋作用的药物，可仅进行精神依赖性方面的试验， 但对中枢神经系统具有抑制作用的药物，既应进行精神依赖性试验，也应进行躯 体依赖性试验。

在中药新药申报资料中，一些用于失眠、头痛、抑郁症、风湿、妇科炎症 等适应证的药物在进行镇痛、镇静等试验时，经常发现有非常明显的镇痛、镇静 作用，有些镇痛试验是通过直接刺激感觉神经末梢来糊"对于这类新药，是否应 要求进行药物依赖性试验呢？一般地，这些试验的动物模型都是基于现代医学理 论而设计的，根据现代医学理论进行分析，对直接刺激感觉神经末梢引起的疼痛 有明显的镇痛作用或具有明显的镇静作用的药物存在着极大的药物依赖性风险， 根据所得到的试验结果，要求进行药物依赖性试验是合理的，也是非常必要的。

但分析这些中药复方，其中各药味均无药物依赖性的报道，或分析某些成分较为 清楚的中药中的有效成分的结构，却发现与已知有依赖性作用的药物无明显的相 关性，且根据许多进行了药物依赖性试验的中药看，也未发现一个有明显药物依 赖性。是继续要求这些中药进行药物依赖性试验，还是可不要求？经多次与专家 沟通，以及在《药物依赖性研究技术指导原则》征求意见过程中（包括网上征求 意见）认为应进行药物依赖性试验的意见占多数，因为根据现代医学理论分析， 这些药物确实存在药物依赖性风险，但风险并不等于就一定有依赖性，只有进行 了药物依赖性试验才能做出正确的判断，如果确实存在药物依赖性而未能及时发 现，其后果将会非常严重。

作者：朱家谷，宁可永，刘炳林(国家食品药品监督管理局药品审评中心， 北京100038) 第2篇：关于国内外对于药物依赖性评价的法规 2014年美国国立卫生研究院（NationallnstitutesofHealth，NIH)首先提出了脑科学研究计划，引起全球对脑结构和功能的研究热潮，可想而知，接下来必定 是相关作用于中枢神经系统药物的研发热潮。但是在此类药物的研发进程中，药 物滥用潜力的安全性评价至关重要。药物滥用是一个严重的社会问题，对家庭、 个人，甚至对国家均造成巨大的不良影响。药物滥用是指长期使用过量具有依赖 性潜力的药物致成瘾后出现的戒断症状和精神异常行为，该用药行为与公认的医 疗用途和社会规范无关，大量反复使用会形成药物依赖。包括毒品在内的常见滥 用药物有止痛药（如吗啡等）、镇静剂（如戊巴比妥等）和兴奋剂（如苯丙胺等）。

值得关注的是，减肥药、睡眠障碍以及心理疾病等这些作用于中枢神经系统靶点 的药物也必须进行药物依赖性评价。药物非临床依赖性评价方法是用来对具滥用 倾向的药物进行警示和指导合理用药的安全性评价方法，对于正确认识潜在滥用 药物具有十分重要的作用。各个国家对药物滥用问题十分重视，相继立法对潜在 滥用药物的依赖性评价进行规范。目前国内外对于药物非临床依赖性相关法规和 指导原则的要求并非完全统一。为了及时发现药物滥用，了解国内外对于药物依 赖性评价的法规和方法要求，本文对中美相关的法规要求以及不同依赖性评价方 法的特点作简要概述，为指导相关创新药物研发和评价策略，制定合理评价方案 提供参考。

1依赖性评价发展现状 依赖性评价起源19世纪，当时作为安眠药和一般止痛药来使用的鸦片类药 物，在临床上出现越来越多的精神错乱及死亡报告，药物控制和依赖性评价开始 受到关注。随着药物开发的迅速发展以及处方药滥用的不良反应的案例的增加， 药物依赖的安全性评价上在国际上受到越来越多的重视，美国食品药品管理局 （FoodandDrugAdmistraton，FDA)、中国国家食品药品监督管理总局 （ChinaFoodandDrugAdministration，CFDA)以及其他国家纷纷出台相关法律法规 及指导原则，规范药物具滥用潜力的具体评价方法与动物模型选择，以确保群众 用药安全。

1970年，美国首次颁布了《管制药品管理条例》(ControlledSubstancesAct， CSA)，旨在确保这些药物在医疗上的科学使用的同时，减少药物滥用的可能性。

CSA提出应综合以下8个因素考虑药物是否具有滥用性质而需要被纳入监控H：
①药物是否具确证或潜在的滥用潜力。②药物是否被证明具有依赖性药理作用。

③应纳入考虑的具滥用物质的药物的所有科学研究资料。④药物以往及目前是否 出现滥用报告。⑤药物滥用的范围、持续时间和危害。⑥对公共健康的风险效益 分析。⑦药物具有的躯体依赖或精神依赖程度。⑧药物是否为已知具依赖性物质的前体。如药物具备以上8个因素相关的滥用倾向，需在新药申请时提交人体中 具有潜在滥用活性成分的化学以及药理学的详细信息，并进行依赖性实验评价。

美国FDA2010年颁布了《潜在滥用药物评价的指导原则》，对潜在滥用药物评价 做了详细的指导要求，提出以下几个特征的具滥用潜力的药物在新药申请时必需 进行相关药物依赖性的实验的规定：①具有镇静、中枢兴奋、致幻等对中枢神经 系统有明显影响的药物。②与已知具有潜在依赖性药物的化学结构或代谢物结构 相似的药物。③在临床研究或药物上市后发现有依赖性倾向的药物。④可能会对 药物的滥用潜力发生影响的新的给药途径等。该指导原则还提出，在药物依赖性 评价的进程中，应关注药物的物理化学性质。高水溶性表明药物容易通过静脉途 径而被滥用，高稳定性表明药物能通过气体吸入进入体内，从而使药物迅速到达 大脑，产生高程度的滥用0。如可卡因在药理作用上表现为兴奋剂，但因其具有 高溶解度和高稳定性的物理化学性质而被CSA归类到麻醉药品下。因此，基于已 知被滥用药物的化学结构和物理化学性质的考察，对类似药物滥用可能的提早发 现以及作用路线的评估具有重要意义。潜在滥用药物依赖性评价不仅局限于新合 成的化合物或新药产品，同时也包括已被CSA纳入监控的药物在转换剂型、改变 适应症时也应进行。