肯尼迪 [肯尼迪病6例的临床、电生理及病理特点]

肯尼迪病6例的临床、电生理及病理特点

方法 回顾性分 析2012年1月～2015年12月济南军区总医院诊治的6例肯尼迪病患者的临床表现、 实验室检查、电生理及肌肉病理检查。

结果 6例患者均为男性，发病年龄37～ 50岁，出现症状至确诊平均（7.2±0.1）年，主要以慢性进展的肢体近端及球部肌 无力、肌萎缩、感觉障碍及内分泌系统受累为主要特征。X染色体雄激素受体基 因第一外显子CAG重复序列均35次。肌电图呈广泛慢性神经源性损害，并存在感 觉神经动作电位波幅降低等感觉神经病变表现。血清肌酸激酶均增高。肌活检示 肌纤维轻到重度萎缩，萎缩纤维小角化、群组化分布。

结论 肌电图、肌肉活检 对该病诊断有重要指导价值，基因检测为诊断该病金标准，目前缺乏有效治疗手 段，雄激素剥夺等治疗方案仍在探索之中。

[关键词] 肯尼迪病；
脊髓延髓肌肉萎缩症；
雄激素受体；
电生理 [Abstract] Objective To investigate the clinical， electrophysiological and myopathological features of Kennedy"s disease （KD）. Methods The clinical， electrophysiological and myopathological data of six patients with Kennedy disease in the General Hospital of Jinan Military Command from January 2012 to December 2015 were retrospectively analyzed. Results All 6 patients were male. The age of symptoms onset varied from 37 to 50 years old. The average time from onset to definite diagnosis were （7.2±0.1） years. The typical clinical features were slowly progressive proximal limb and bulbar weakness， decreased tendon reflex， muscular atrophy， ubiquitous fasciculations with predominance on facial muscles， postural tremor and androgen insensitive symptoms such as gynecomastia. Exceeded 35 CAG tandem-repeat expansions in the exon 1 of the androgen-receptor （AR） gene on chromosome X of all the cases. Electromyography of all the 6 cases showed a wide range of chronic neurogenic damage， decrease of sensory nerve action potential amplitude and retardation of sensory nerve conduction velocity. Laboratory examination revealed an increase of serum creatine kinase. Muscle biopsy showed mild to severe atrophy of muscle fibers， and atrophic fibers in groups， clumps and small angle shapes. Conclusion Electromyography， nerve electrophysiological examination and muscle biopsy have important guiding values to KD"s diagnosis， as genetic detection of AR gene is a gold standard. At present， there is still no effective therapeuticstrategy. The clinical values of novel therapies such as androgen deprivation needmore research work. [Key words] Kennedy"s disease；

Bulbo-spinal atrophy， X-linked；
Androgen receptors；

Electromyography 肯尼迪病（Kennedy"s disease，KD），又称脊髓延髓肌肉萎缩症（spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA），是一种以进行性肌无力和萎缩为主要表现的 X染色体连锁隐性遗传性神经系统变性疾病。该病于1968年由Kennedy等[1]首先 进行了系统的临床和病理研究，现已证实为Xq11-12雄激素受体（AR）基因第一 外显子CAG片段重复扩增所致[2]。KD一般成年早期起病，以慢性进展的肢体近 端及球部肌无力、肌萎缩、感觉障碍为主要特征，同时合并有感觉障碍及内分泌 系统紊乱[3]。其发病率为0.09/10万，患病率为1.6/10万，男性人群患病率约为1/5 万[4]。为加深对KD的认识，现回顾性总结分析6例KD临床、电生理及病理特点， 报道如下：
1 资料与方法 选择2012年1月～2015年12月济南军区总医院6例基因检测确诊的KD患者 资料。回顾性分析6例患者性别、年龄、发病年龄、病程、首发症状、既往史、 家族史、体格检查等资料及血生化、睾酮（T）、催乳素（PRL）、促卵泡生成 素（FSH）水平等化验检查。行AR基因检测。应用Keypoint电生理诊断仪（丹麦） 重点对6例患者一侧咀嚼肌、肱二头肌、第一骨间肌及对侧T10椎旁肌、股四头肌、 胫前肌等6块肌肉行肌电图检测，对双侧正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经 等8条神经行运动和感觉神经检查，同时检测正中神经的F波和胫神经的H反射。

在患者及家属知情同意下，行右侧肱二头肌肌肉活检，标本分别用于组织学、酶 组织化学检查。行肯尼迪病1234量表评分[5]，对患者延髓、上肢、下肢、呼吸4 个方面功能进行客观评价。

2 结果 2.1 临床特点 6例均为男性，发病年龄37～50岁，平均（40.5±0.1）岁，出现症状至确诊 平均（7.2±0.1）年，起病隐匿，出现全身肌无力、肌萎缩、肌肉震颤、消瘦，进 展缓慢。均首先以双下肢无力起病，以近端受累为主，表现为上楼、跑步困难， 下蹲站起费力；
其中5例双侧对称性起病，1例非对称起病，右重于左侧；
1例肌 无力与肌萎缩同时出现。6例均有双上肢无力，也以近端为主，表现为双手抬举 费力、提重物困难，双上肢无力出现时间平均（4.3±0.2）年。6例均出现不同程 度球部症状，表现为声音嘶哑、构音障碍、吞咽困难，症状较轻，出现症状时间 平均（4.7±0.1）年。其他如痛性痉挛2例，肢体震颤1例，肌束震颤4例；
感觉障 碍（双下肢刺痛、酸痛）2例，内分泌系统改变（性欲减退、性功能下降）4例。6例患者资料见表1。

体格检查见6例患者均出现面、舌、肢体肌肉萎缩及纤颤（图1）；
双下肢 近端无力（3～5级）、肌萎缩，远端肌力不同程度减低，3例出现双下肢远端肌 萎缩；
双上肢近端、远端无力较轻（4～5级），3例双上肢近端肌萎缩，5例手大、 小鱼际肌轻度萎缩。所有患者腱反射消失或减退；
病理征均为阴性，无感觉障碍 及共济失调。3例男性患者有乳房女性化表现（图2）。见表2。

3例患者为散发，无KD家族史；
另3例有明确家族史。见图3。

2.2 实验室检查 6例患者肌酸激酶（CK）均升高，4例PRL增高，2例FSH升高，1例睾酮升 高，2例三酰甘油（TG）升高。1例脑脊液常规、生化、寡克隆电泳分析均正常。

2.3 基因检测 6例患者AR基因检测CAG序列重复数均35次。见图4。

2.4 电生理检查 6例患者所检肌肉静息状态下均可见自发电位，运动单位电位时限增宽、 波幅增高，大力收缩呈单纯相，提示广泛神经源性损害；
运动神经传导速度 （MCV）均正常，复合肌肉动作电位（CMAP）波幅正常或轻度减低。共检测48 条感觉神经，其中6条（患者1、4、5分别为3、2、1条）感觉神经传导速度（SCV） 减慢，26条（患者1、2各2条，例5为4条，患者3、4、6各6条）感觉神经动作电 位（SNAP）波幅降低，5条（患者1、2、4分别为1、2、2条）未引出波形；
2例 （患者4、5）H反射未引出或波幅减低；
2例（患者1、5）F波频率减低或未引出。

2.5 肌肉活检 HE染色可见肌纤维大小不等，失去正常形态，可见角状萎缩肌纤维和少 量肥大肌纤维，部分肌纤维核内移，偶见坏死肌纤维伴少量炎细胞浸润，未见变 性及再生肌纤维。改良Gomori染色未见镶边空泡、破碎红纤维。ORO、PAS、SDH 染色未见特殊改变。COX、NADH染色见两型纤维分辨不清，可见明显肌纤维群 组化现象。见图5。

2.6 其他6例患者行肯尼迪病1234量表评分，与入院时比较进展缓慢。

3 讨论 KD具体致病机制目前尚未有统一定论，目前认为KD为X染色体q11-12 AR 基因第1外显子突变导致CAG重复序列异常扩增，引起谷氨酰胺链异常延长，最 终导致该基因表达蛋白（AR蛋白）结构和功能异常而致病。该蛋白在大脑、脊 髓、肌肉内均有表达[3]。

KD均为男性患病，一般中年后起病，进展缓慢，女性携带者通常不患病。

临床主要表现为四肢近端或远端、延髓、面部肌肉对称性肌无力、肌萎缩，肌束 震颤，常伴感觉异常，伴男性乳房发育、性功能障碍等不完全性雄激素不敏感症 状。PRL或睾酮可有升高，血清CK轻到重度升高[4-6]。有些KD患者存在轻度认 知功能障碍，表现为言语欠流利、概念形成异常及记忆力下降[7-8]。肌电图提示 慢性广泛神经源性损害，运动神经波幅减低；
感觉神经受累，主要为感觉神经动 作电位缺失或波幅降低。运动和感觉神经受累主要以轴索损害为主[9-10]。本文6 例患者CK、PRL均高于正常值，睾酮水平正常；
3例出现乳房发育，4例出现性 欲及性功能下降等雄激素不敏感症状，符合KD特点。患者3的女儿经基因检测证 实为致病基因携带者，但无肌无力、萎缩等临床症状。6例患者肌电图均见广泛 运动神经源性损害，伴感觉神经损害，符合KD电生理表现。1例患者认知功能检 测示记忆力下降、认知功能障碍。

多数KD肌活检提示神经源性损害，主要表现为肌纤维小角化萎缩、群组 化，可伴核固缩、淡染。一般认为肌萎缩为运动神经损伤引起失神经支配肌肉废 用性萎缩，而有研究发现突变AR基因表达的多聚谷氨酰胺残基聚集在肌纤维胞 浆、核内形成包涵体直接导致肌萎缩[11]。本文5例首先以肌无力为表现，随后 出现肌萎缩，肌活检结果提示神经源性损害，符合KD病理特点；
1例肌无力和萎 缩同时出现，肌活检提示主要为神经源性损害，但NADH染色见两型纤维区分困 难，肌原纤维网紊乱，肌纤维周边酶活性高，提示可能伴有肌源性损害。

基因诊断是KD诊断金标准，欧洲神经科学联合会（EFNS）指南将患者CAG 序列重复数≥35定为诊断KD的依据，故AR基因CAG重复数≥35并伴有KD临床、 电生理表现患者可确诊为KD[12]。但Puls等[13]曾报道一例dynactin位点基因突变、 无CAG异常扩增的KD病例，提示其他基因突变也可能致病。患者发病年龄与 CAG异常重复数呈负相关[14]。本文所有患者CAG重复数均35，确诊为KD，但发病年龄与CAG重复数未见明显负相关，原因可能为患者主观描述发病时间与实 际发病时间不一致，也可能与样本量过小有关 KD目前仍无标准治疗方案。动物及临床试验研究证实亮丙瑞林等雄激素 剥夺治疗可抑制突变AR蛋白在KD的神经肌肉毒性作用[15]。Yang等[16]发现 ASC-J9可扰乱AR和其共同调节的相互作用，选择性降解致病AR蛋白并减少其在 细胞内积聚，使KD模型小鼠运动功能显著改善，且血清雄激素水平基本正常， 性功能及生育力显著改善。热休克蛋白（Hsp）表达上调可抑制异常蛋白的毒性 聚积，通过多种途径阻止细胞死亡。替普瑞酮可促进多种组织Hsp表达，抑制致 病AR蛋白核积聚，明显改善神经肌肉症状[17]。此外，研究证实抑制Hsp90可通 过激活泛素-蛋白酶体系统抑制神经变性，动物试验中强效Hsp90抑制剂17-烯丙 基氨基格尔德霉素可促进致病AR蛋白酶体降解，改善神经肌肉病变[18]。Zboray 等[19]发现阻断雄激素受体N/C交互作用可有效延缓KD模型小鼠的发病时间，提 示针对AR构象靶向治疗可作为治疗KD有效手段。

KD易误诊为ALS、SMA或周围神经病，特别是临床症状不典型患者更易 被误诊。本文所有患者均有外院误诊误治情况。目前认为AR基因检测CAG序列 重复数异常增多为诊断金标准，但某些其他位点突变也可能引起该病[13]。寻找 早期发现发病的方法对于防治肯尼迪病有重要意义，研究者发现KD患者舌肌力 在主观症状出现之前已有减弱，认为舌压测量可靠、能早期反映KD患者延髓功 能，可作为一种新的早期发现KD发病的临床指标[20]。总之，完善病史采集、体 格检查、实验室检查、电生理检查、致病基因检测及肌肉活组织检查是确诊该病、 避免误诊误治的最佳方案。积极做到早诊断、早预防、早治疗对改善KD患者预 后及生活质量有很大帮助。